[发明专利]制备雌甾氨基酸酯的中间体化合物及其合成方法

说明书

一、技术领域

本发明涉及医药领域，特别是一种制备雌甾氨基酸酯的中间体化合物及其合成方法。

二、背景技术

2-甲氧基雌二醇(2-ME)作为激素类化合物是雌二醇在体内的代谢终产物。近几年发现其具有非常广谱的抗肿瘤活性，美国国家癌症研究所(NCI)研究2-ME对60种肿瘤细胞作用结果显示，2-ME对绝大多数肿瘤细胞明显的抑制作用。研究还表明2-ME与雌激素受体亲和力低，只作用于增值活跃的细胞，而对静止细胞无作用，因此对正常细胞和组织无副作用。2-ME作用机制上与传统抗肿瘤药物不同，可以抑制一些新生血管的生长，阻止血管肿瘤的生长，使其缺少分裂所需的必要的营养而衰亡。但是，2-ME在抗肿瘤方面也有自身的缺陷，阻碍其在临床上的广泛应用，如：水溶性差，导致生物利用度低等等。

根据研究2-ME的构效关系可知：若在母核A环及B环进行结构修饰，将会使其抗肿瘤活性降低，所以在母核C环及D环上的修饰就成为了改善2-ME活性及水溶性的主要研究方向，其中D环上的修饰相对而言更具有吸引力。文献报道，17位羟基被F取代后，其化合物抗肿瘤活性消失，而当被亚甲基取代后，其化合物保持与2-ME相当的抗肿瘤活性(Abby Ho等，2006)，因此通过2-ME类似物17位上进行结构修饰，更有希望得到既保持或增强抗肿瘤活性又增加其水溶性的新的抗肿瘤化合物，从而提高其生物利用度，但如何制备出这种抗肿瘤化合物未见有报道。

三、发明内容

针对上述情况，为克服现有技术缺陷，本发明之目的就是提供一种制备雌甾氨基酸酯的中间体化合物及其合成方法，可有效解决制备保持或增强抗肿瘤活性，又增加其水溶性的新的抗肿瘤化合物雌甾氨基酸酯制备时中间体化合物的制备问题。

本发明解决的技术方案是，该化合物是由氨基酸或小分子肽类和甾体母核制成，所说的雌甾氨基酸酯的中间体化合物的分子结构通式为：

所说的甾体母核的分子结构通式为：

所说的雌甾氨基酸酯的中间体化合物及甾体母核的结构通式中：R₁为：N-苄氧羰基-β-丙氨酸残基、N-苄氧羰基-L-丙氨酸残基、N-苄氧羰基-D-丙氨酸残基、N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸残基、N-苄氧羰基-D-苯丙氨酸残基、N-苄氧羰基-L-亮氨酸残基、N-苄氧羰基-D-亮氨酸残基、N-苄氧羰基-L-异亮氨酸残基、N-苄氧羰基-D-异亮氨酸残基、N-苄氧羰基-L-赖氨酸残基、N-苄氧碳基-D-赖氨酸残基、N-苄氧羰基-L-精氨酸残基、N-苄氧羰基-D-精氨酸残基、N-苄氧羰基-L-组氨酸残基、N-苄氧羰基-D-组氨酸残基、N-苄氧羰基-L-天冬氨酸残基、N-苄氧羰基-D-天冬氨酸残基、N-苄氧羰基-L-半胱氨酸残基、N-苄氧羰基-D-半胱氨酸残基、N-苄氧羰基-L-缬氨酸残基、N-苄氧羰基-D-缬氨酸残基、N-苄氧羰基-L-脯氨酸残基、N-苄氧羰基-D-脯氨酸残基、N-苄氧羰基-L-色氨酸残基、N-苄氧羰基-D-色氨酸残基、N-苄氧羰基-L-酪氨酸残基、N-苄氧羰基-D-酪氨酸残基、N-苄氧羰基-L-丝氨酸残基、N-苄氧羰基-D-丝氨酸残基、N-苄氧羰基-L-天冬酰胺残基、N-苄氧碳基-D-天冬酰胺残基、N-苄氧羰基-L-谷氨酰胺残基、N-苄氧碳基-D-谷氨酰胺残基、N-苄氧羰基-L-苏氨酸残基、N-苄氧羰基-D-苏氨酸残基中的一种，以上各种残基均为其对应的N-苄氧羰基氨基酸去掉羧基上的羟基后的结构；或者R₁为Cbz-R，其中Cbz为苄氧羰基，R为：由β-丙氨酸、L-丙氨酸、L-苯丙氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-赖氨酸、L-精氨酸、L-组氨酸、L-天冬氨酸、L-半胱氨酸、L-缬氨酸L-色氨酸、L-酪氨酸、L-丝氨酸、L-天冬酰胺、L-谷氨酰胺、L-苏氨酸中的2-4个组成的小分子肽类的残基，此肽类残基为其对应的小分子肽去掉羧基上的羟基及伯胺上的一个H后的基团，且伯胺去掉H后与Cbz(苄氧羰基)中的羰基以酰胺键相连接；

R₂为1～6个碳原子的直连或支链的烷基或含有1～2个杂原子的1～6个碳原子的直连或支链的烷基，杂原子为N，O，S中的一种或两种，且R₂基团中不含有羟基、羧基、氨基中的任一个基团；R₃为H或10个碳以内的碳氢化合物或含有1～2个杂原子的10个碳以内的碳氢化合物，其中杂原子为N，O，S中的一种或两种，且R₃基团中不含有羟基、羧基、氨基中的任一个基团；

该雌甾氨基酸酯的中间体化合物的制备方法是：