[发明专利]具有抗肿瘤活性的雌甾氨基酸酯化合物及其合成方法

说明书

一、技术领域

本发明涉及医药领域，特别是一种具有抗肿瘤活性的雌甾氨基酸酯化合物及其合成方法。

二、背景技术

2-甲氧基雌二醇(2-ME)作为激素类化合物是雌二醇在体内的代谢终产物。近几年发现其具有非常广谱的抗肿瘤活性，可用来治疗多发性骨髓瘤、前列腺癌、乳腺癌、甲状腺癌等疾病，具有广谱抗肿瘤作用，并且一些已经产生抗药性的癌细胞对2-ME非常敏感。2-ME作用机制上与传统抗肿瘤药物不同，其抗肿瘤作用机制主要是：抑制细胞增值；诱导肿瘤细胞和内皮细胞调亡；抗血管生成作用；促进细胞周期停滞；增强肿瘤细胞对辐射的敏感性等等。但是2-ME存在水溶性差，生物利用度低等缺陷，限制了它的广泛应用。

以2-ME类似物为底物的雌甾衍生物是针对生物利用低的缺陷制备的，是既保持或增强抗肿瘤活性又增加其水溶性的新的抗肿瘤化合物。目前关于2-ME衍生物的抗肿瘤研究已有很多，据Abby Ho等人报道，2-ME 17位羟基与甘氨酸羧基成酯后的化合物保留了2-ME抗肿瘤活性。基于该研究报道和雌二醇的构效关系可知：若在母核A环及B环进行结构修饰，将会使其抗肿瘤活性降低，所以在母核C环及D环上的修饰就成为了改善2-ME活性及水溶性的主要研究方向，其中D环上的修饰相对而言更具有吸引力。文献报道，17位羟基被F取代后，其化合物抗肿瘤活性消失，而当被亚甲基取代后，其化合物保持与2-ME相当的抗肿瘤活性(Abby Ho等，2006)，因此通过2-ME类似物17位上进行结构修饰，更有希望得到既保持或增强抗肿瘤活性又增加其水溶性的新的抗肿瘤化合物，从而提高其生物利用度。

三、发明内容

针对上述情况，为克服现有技术缺陷，本发明之目的就是提供一种具有抗肿瘤活性的雌甾氨基酸酯化合物及其合成方法，可有效解决具有抗肿瘤活性的雌甾氨基酸酯化合物的制备问题。

本发明解决的技术方案是，该化合物是由氨基酸或小分子肽类和甾体母核、化合物中间体制成，所说的雌甾氨基酸酯化合物的分子结构通式为：

所说的化合物中间体的分子结构通式为：

所说的甾体母核的分子结构通式为：

所说的雌甾氨基酸酯化合物、化合物中间体及甾体母核的结构通式中：R₄为β-丙氨酸残基、L-丙氨酸残基、D-丙氨酸残基、L-苯丙氨酸残基、D-苯丙氨酸残基、L-亮氨酸残基、D-亮氨酸残基、L-异亮氨酸残基、D-异亮氨酸残基、L-赖氨酸残基、D-赖氨酸残基、L-精氨酸残基、D-精氨酸残基、L-组氨酸残基、D-组氨酸残基、L-天冬氨酸残基、D-天冬氨酸残基、L-半胱氨酸残基、D-半胱氨酸残基、L-缬氨酸残基、D-缬氨酸残基、L-脯氨酸残基、D-脯氨酸残基、L-色氨酸残基、D-色氨酸残基、L-酪氨酸残基、D-酪氨酸残基、L-丝氨酸残基、D-丝氨酸残基、L-天冬酰胺残基、D-天冬酰胺残基、L-谷氨酰胺残基、D-谷氨酰胺残基、L-苏氨酸残基、D-苏氨酸残基中的一种，以上各种氨基酸残基均为其对应的氨基酸去掉羧基上的羟基后的结构，或R₄为由β-丙氨酸、L-丙氨酸、L-苯丙氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-赖氨酸、L-精氨酸、L-组氨酸、L-天冬氨酸、L-半胱氨酸、L-缬氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸、L-丝氨酸、L-天冬酰胺、L-谷氨酰胺、L-苏氨酸中的2-4个组成的小分子肽类的残基，此肽类残基为其对应的小分子肽去掉羧基上的羟基后的基团；R₁为N-苄氧羰基-β-丙氨酸残基、N-苄氧羰基-L-丙氨酸残基、N-苄氧羰基-D-丙氨酸残基、N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸残基、N-苄氧羰基-D-苯丙氨酸残基、N-苄氧羰基-L-亮氨酸残基、N-苄氧羰基-D-亮氨酸残基、N-苄氧羰基-L-异亮氨酸残基、N-苄氧羰基-D-异亮氨酸残基、N-苄氧羰基-L-赖氨酸残基、N-苄氧羰基-D-赖氨酸残基、N-苄氧羰基-L-精氨酸残基、N-苄氧羰基-D-精氨酸残基、N-苄氧碳基-L-组氨酸残基、N-苄氧羰基-D-组氨酸残基、N-苄氧羰基-L-天冬氨酸残基、N-苄氧羰基-D-天冬氨酸残基、N-苄氧羰基-L-半胱氨酸残基、N-苄氧羰基-D-半胱氨酸残基、N-苄氧羰基-L-缬氨酸残基、N-苄氧羰基-D-缬氨酸残基、N-苄氧羰基-L-脯氨酸残基、N-苄氧羰基-D-脯氨酸残基、N-苄氧羰基-L-色氨酸残基、N-苄氧羰基-D-色氨酸残基、N-苄氧羰基-L-酪氨酸残基、N-苄氧羰基-D-酪氨酸残基、N-苄氧羰基-L-丝氨酸残基、N-苄氧羰基-D-丝氨酸残基、N-苄氧羰基-L-天冬酰胺残基、N-苄氧羰基-D-天冬酰胺残基、N-苄氧羰基-L-谷氨酰胺残基、N-苄氧羰基-D-谷氨酰胺残基、N-苄氧羰基-L-苏氨酸残基、N-苄氧羰基-D-苏氨酸残基中的一种，以上各种残基均为其对应的N-苄氧羰基氨基酸去掉羧基上的羟基后的结构；或者R₁为Cbz-R，其中Cbz为苄氧羰基，R为：由β-丙氨酸、L-丙氨酸、L-苯丙氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-赖氨酸、L-精氨酸、L-组氨酸、L-天冬氨酸、L-半胱氨酸、L-缬氨酸L-色氨酸、L-酪氨酸、L-丝氨酸、L-天冬酰胺、L-谷氨酰胺、L-苏氨酸中的2-4个组成的小分子肽类的残基，此肽类残基为其对应的小分子肽去掉羧基上的羟基及伯胺上的一个H后的基团，且伯胺去掉H后与Cbz(苄氧羰基)中的羰基以酰胺键相连接；