[发明专利]一锅法半合成长春西汀及其水溶性盐制备

说明书

技术领域

本发明涉及一种有广泛心脑血管活性的吲哚生物碱类化合物的半合成以及其水溶性盐的制备。本合成工艺采用新的一锅法反应，应用特殊催化剂和新的溶剂体系，从长春胺半合成长春西汀。并将长春西汀在特殊溶剂下与酸成盐，得到水溶性好、生物利用度高、毒副作用低的长春西汀盐。

背景技术

长春西汀，既阿扑长春安酸乙酯，由单吲哚生物碱长春胺半合成得到。用于改善脑梗塞后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化等症状。近年来还进一步发现了其他生理活性，改善老年性记忆障碍和和健康人群的精神活动。另外，对思维混乱、注意力不集中、易怒、视觉和听觉异常、情绪波动等都有一定效果(VasA.，Gulyas B.Eburnamine derivatives and the brain[J].Med Res Rev，2005，25(6)：737-757；Nemes A.Theinternational charitable foundation scientific partnership[M].Chem & Biol，2006，5：43-76.Biogicalactivity)。该药30年前首先由匈牙利GedeonRichter公司开发成功，目前世界两大长春西汀生产商为西班牙Convex和瑞士Linnea，其市场占有量为世界用量的90％以上，每年销售额在10亿美金左右。中国国内注册生产长春西汀口服制剂剂和注射剂的厂家多达60多家，其95％以上的长春西汀原料也来源于这两家公司。中国国内只有东北制药和江苏勤奋药业有生产文号，但是由于技术落后，价格上无法和进口长春西汀竞争。所以，国内目前已经和准备申报长春西汀制剂和原料药生产文号的将近20家。

长春西汀虽然是一个老药，但是目前研究的团队非常多，国际生物医药网PubMedline近十年关长春西汀研究报道有近700篇，而中国的学术期刊网也有近200篇。长春西汀作为长春胺的衍生物，目前主要有两个来源，以色胺为重要原料全合成和从长春胺半合成，其相关的报道也有约60篇。现对其主要合成方法作一个简单综述：

(1)长春西汀全合成路线

全合成路线主要以色胺为起始或者中间体，路线1徐继有等报道(徐继有，朱淬砺.脱水长春胺乙酯的全合成[J].上海第一医学院学报，1984，11(3)：230-232；王小勇，蔡安安，游懿等.长春西汀中间体-1-(2′，2′-二羧乙酯乙基)-1-乙基-1，2，3，4，6，7，12，12b-八氢吲哚(2，3-a)喹嗪的合成[J].精细化工中间体，2010，40(2)：35-37)以色胺与3-乙基-2-吡喃酮反应得吲哚四环衍生物，再与丙酮酸乙酯活性酯反应得到长春胺乙酯，以对甲苯磺酸脱水既得消旋阿扑长春胺酸乙酯，以柱层析分离得到单一构型长春西汀，总产率41％左右，主要路线见图1。

全合成路线2则是Parachini等在世界专利WO 2010/034647A1中报道，但是其产物副产物较多，包括长春胺、长春胺乙酯、表长春胺乙酯、阿扑长春胺和长春醇，主要路线见图2。

(2)长春西汀半合成路线

半合成路线都是以长春胺为原料，方法1为先脱水再酯交换(联邦德国专利DE 10311850A1；)，见图3；方法2为先水解再同时酯化和脱水(西班牙专利ES 2052449)，或者先水解再酯化，最后脱水，见图4；方法3为先酯交换再脱水(法国专利72.25725)，见图5。文献和专利报道有十几种，反应条件各不相同，主要影响因素包括脱水剂、酯化催化剂、反应溶剂和温度等。

但是，作为原料药，其杂质控制有严格要求，包括对整个的工艺路线和流程。长春西汀全合成由于未知杂质多，还未被各国药典会认可，目前市场上的长春西汀主要是以长春胺半合成。以所述上半合成方法存在着诸多缺点，如产率低、工业化成本高；工艺冗长、设备复杂；工艺高能耗、使用毒性大试剂、不环保等等。

另外，长春西汀虽然活性高，临床应用也越来越广泛，但是由于其水溶性极低，大大影响了其制剂的多样性，同时也不利于提高其生物利用度。基于以上考虑，本发明还进一步通过将长春西汀晶体在一定溶剂中与各种酸成盐，得到水溶性好长春西汀盐，大大提高其生物利用度，以及降低其毒副作用，进一步扩大其在药品和食品添加剂方面的应用。