[发明专利]一种头孢丙烯的制备方法

说明书

技术领域

本发明是关于一种第二代头孢菌素类抗生素头孢丙烯的合成方法，属药物抗生素领域。

背景技术

头孢丙烯(Cefprozil)，化学名(6R，7R)-7-[[(2R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰]氨基]-8-氧代-3-[(E)-丙-1-烯基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，其结构式如式(I)所示。

头孢丙烯为第二代头孢菌素类抗生素，具广谱抗菌作用，药用为一水合物，对化脓性肺炎和无乳链球菌、对甲氧西林敏感的金葡菌作用强，对流感嗜血菌等也有抑制作用。杀菌机制是阻碍细菌细胞壁合成，安全性好，不良反应极低。头孢丙烯已收载在美国药典中，为美国临床医生推荐的品种之一，临床用于敏感菌所引起的轻度到中度皮肤感染和呼吸道感染。由于头孢丙烯C₃-位连接的是丙烯基，故该化合物存在两个几何异构体，一个为顺式头孢丙烯，一个为反式头孢丙烯，临床上使用的是混合体，文献报道顺式头孢丙烯的抗菌活性，对金葡菌、大肠埃希菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等有效。美国药典明确规定临床用的头孢丙烯，顺式含量89％～94％，反式含量为6％～11％。

目前，已报道的头孢丙烯合成方法主要采用两种路线：1)以7-ACA为起始原料，在3-位引入丙烯基、7-位脱保护基后引入侧链，最后水解制得头孢丙烯。2)以GCLE或GCLH为起始原料，如US4694079，CN101024649等。主要路线如下：

以7-ACA为中间体制备的头孢菌素品种中，有60％以上的品种都可以用GCLE来生产。而且，以GCLE为中间体生产头孢菌素时，产品收率更高、生产工艺更简单、生产条件更温和、产品成本更低，特别是在第四代头孢如头孢地尼，头孢克肟，头孢他定等的合成上比7-ACA有非常大的优势；此外GCLE还用于合成一些利用传统三大母核不能合成的新头孢类药物，如头孢丙烯等。以GCLE为中间体生产头孢菌素是目前头孢合成的主要发展趋势。

目前国内外关于头孢丙烯的合成方法，其共同的缺点就是反应步骤太过复杂，转化率较低，且得到的产物纯度不高，反式异构体含量过高。因此需要研究和开发一种工艺简单，转化率高，顺式异构体含量高，并适合于大规模工业化生产的合成技术。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种采用GCLE制备高纯度、高收率、顺式异构体含量高头孢丙烯水合物的方法，该方法简单易行、适用于产业化。

本发明的上述目的是通过如下方案予以实现的：

本发明提供一种式(I)所示头孢丙烯或其水合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)由7-苯乙酰氨基-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧苄酯(GCLE)为原料，经反应制得7-苯乙酰氨基-3-(Z-丙-1-烯基)-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯(GPRE)；

(2)由GPRE合成制得7-苯乙酰氨基-3-(Z-丙-1-烯基)-4-头孢烷酸(APRA)；

(3)由APRA和对羟基苯甘氨酸活性酯反应制备得到头孢丙烯，经过洗涤纯化得到头孢丙烯水合物，

其反应路线为：

上述所述制备方法，其特征在于所述步骤(1)中，GCLE先经碘取代，与三苯基磷(Ph₃P)混合反应，然后加入乙醛，反应得到GPRE。

上述所述制备方法，其特征在于所述步骤(2)中，在五氯化磷、有机溶剂混合溶液中，加入有机碱，然后加入GPRE反应，反应完毕加入1，2-丙二醇和脱羧剂，反应得到APRA。

上述所述制备方法，其特征在于所述脱羧剂选自三氟乙酸或苯酚或间甲苯酚中的一种或一种以上，优选脱羧剂为间甲苯酚。

上述所述制备方法，其特征在于所述步骤(3)中，预准备好的对羟基苯甘氨酸活性酯用碱调节pH，加入APRA，然后用酸调节pH，加入固定化青霉素酰化酶反应，生成头孢丙烯。

上述所述制备方法，其特征在于所述对羟基苯甘氨酸活性酯是由对羟基苯甘氨酸中加入乙二醇，加入浓硫酸，保温搅拌一定时间后冷却，加入水，用稀氨水调节PH后所得。

上述所述制备方法，其特征在于所述固定化青霉素酰化酶可选自PGA-450或IPA-750，优选所述固定化青霉素酰化酶为PGA-450。

优选地，本发明提供一种所述的头孢丙烯或其水合物的制备方法，包括如下步骤：