[发明专利]一种头孢丙烯的制备方法

权利要求书

1.一种式(I)所示头孢丙烯或其水合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)由7-苯乙酰氨基-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧苄酯(GCLE)为原料，经反应制得7-苯乙酰氨基-3-(Z-丙-1-烯基)-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯(GPRE)；

(2)由GPRE合成制得7-苯乙酰氨基-3-(Z-丙-1-烯基)-4-头孢烷酸(APRA)；

(3)由APRA和对羟基苯甘氨酸活性酯反应制备得到头孢丙烯，经过洗涤纯化得到头孢丙烯水合物，

其反应路线为：

2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于所述步骤(1)中，GCLE先经碘取代，与三苯基磷(Ph₃P)混合反应，然后加入乙醛，反应得到GPRE。

3.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于所述步骤(2)中，在五氯化磷、有机溶剂混合溶液中，加入有机碱，然后加入GPRE反应，反应完毕加入1，2-丙二醇和脱羧剂，反应得到APRA。

4.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于所述脱羧剂选自三氟乙酸或苯酚或间甲苯酚中的一种或一种以上，优选脱羧剂为间甲苯酚。

5.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于所述步骤(3)中，预准备好的对羟基苯甘氨酸活性酯用碱调节pH，加入APRA，然后用酸调节pH，加入固定化青霉素酰化酶反应，生成头孢丙烯。

6.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于所述对羟基苯甘氨酸活性酯是由对羟基苯甘氨酸中加入乙二醇，加入浓硫酸，保温搅拌一定时间后冷却，加入水，用稀氨水调节PH后所得。

7.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于所述固定化青霉素酰化酶可选自PGA-450或IPA-750，优选所述固定化青霉素酰化酶为PGA-450。

8.根据权利要求1-7所述制备方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)在氮气保护下，GCLE、NaI、Ph₃P加入到有机溶剂中，一定温度下搅拌反应，反应完毕后经过水洗、静置分层获得有机相，有机相加入氢氧化钠反应，反应完毕静置分层获得有机相，有机相加入异丙醇和乙醛反应，反应完毕加入硫代硫酸钠溶液，搅拌后静置分层获得有机相，有机相浓缩至出现结晶，加入异丙醇搅拌后过滤、干燥即可得到GPRE；

(2)在五氯化磷、二氯甲烷预混合溶液中，加入砒啶反应，然后加入GPRE反应，反应完毕加入1，2-丙二醇搅拌反应，反应完后加入间甲苯酚反应，反应完毕分离水相，水相用二氯甲烷洗涤，用25％氢氧化钠溶液调节PH，得到APRA晶体，经过滤，洗涤，干燥后得到APRA；

(3)预准备好的对羟基苯甘氨酸活性酯用氨水调节pH，加入APRA，然后用盐酸调节pH，加入固定化青霉素酰化酶PGA-450搅拌反应，反应完毕过滤固定化青霉素酰化酶，母液水洗后加入二甲基甲酰胺(DMF)，减压浓缩后得到头孢丙烯DMF盐晶体，过滤后干燥得到头孢丙烯DMF盐，然后加入水，用盐酸调节pH后加入甲醇反应，反应完毕经溶剂洗涤，干燥后得到头孢丙烯水合物。