[发明专利]川芎嗪肉桂酸酚醚类衍生物在制药中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及川芎嗪衍生物，具体涉及川芎嗪肉桂酸酚醚类衍生物在制备治疗血管内皮功能障碍综合症及其所致疾病的药物中的应用。

背景技术

心脑血管疾病是世界上威胁人类健康的最严重的疾病之一，具有高发病率、高致残率、高死亡率、高复发率的特点。据统计，由各种心脑血管疾病导致的死亡人数占世界人口死亡总数的21.9％，是世界人口死亡的首要因素(参见Colin D.Mathers*，Ties Boerma，and Doris Ma Fat.Global and regional causes of death.[J]British Medical Bulletin，2009，92，pp 7-32)。随着人民生活水平的提高，饮食结构和环境因素发生很大改变，我国心脑血管疾病发病率不断升高，每年由心脑血管疾病导致的死亡数近300万，占总死亡数的35％～40％，给国家、社会和家庭造成了沉重的经济负担，因此，研发心脑血管药物已成为全球医疗卫生工作的重要战略。中药伞形科植物川芎，在我国传统中医理论中用于活血化瘀、祛风止痛。川芎嗪是川芎的主要有效成分，化学名为2，3，5，6-四甲基吡嗪(Tetramethylpyrazine，TMP)，结构式如下图所示：

川芎嗪的结构式

川芎嗪具有多种多样的药理作用，如扩张血管、清除自由基、抗血小板聚集、抗血栓等，因此在我国广泛应用于缺血性脑血管疾病和冠状动脉粥样硬化等的治疗，并已有大量临床试验确证其疗效及安全性。在我国川芎嗪被广泛用于心脑血管疾病如缺血性脑卒中急性期等的治疗，然而川芎嗪的临床作用还不能令人满意。以川芎嗪为先导化合物，对其进行结构修饰，通过化学反应引入心脑血管活性较好的药物或药效团，对研发新一代川芎嗪类心脑血管药物具有重要的意义。

李家明等人将川芎嗪与肉桂酸类等芳酸通过醚键进行拼合，得到了一系列川芎嗪芳酸衍生物，并对其进行了对ADP诱导的血小板聚集的抑制活性，发现了数个有较高抗血小板聚集活性的化合物(参见李家明，赵永海，马逢时，汪志勇，何勇，张德帅，任海波.川芎嗪芳酸衍生物的合成及抗血小板聚集活性[J]有机化学，2008，9，pp 1578-1583)。

发明内容

本发明的目的是提供一类川芎嗪肉桂酸酚醚类衍生物，该类化合物具有良好的血管内皮细胞保护作用，并提供其在制备治疗血管内皮功能障碍综合症及其所致疾病的药物中的应用。

如式I表示的川芎嗪肉桂酸酚醚类衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗血管内皮功能障碍综合症及其所致疾病的药物中的应用，其中R为H、OH、硝基、卤原子或甲氧基或这些取代基的自由组合。

表1.合成的川芎嗪肉桂酸酚醚类衍生物包括如下化合物(表中化合物编号与以下相同)：

一种治疗血管内皮功能障碍综合症及其所致疾病的药物组合物，包括药学有效量的上述通式I所示的川芎嗪肉桂酸酚醚类衍生物或其药学上可接受的盐，还包括药学上可接受的载体或稀释剂。

本发明川芎嗪肉桂酸酚醚类衍生物，将川芎嗪与带有酚羟基的肉桂酸类取代基结合，对损伤的血管内皮细胞具有较好的保护活性。

具体实施方式

实施例1.(E)-3-(4-((3，5，6-三甲基吡嗪-2-基)甲氧基)苯基)丙烯酸(A1)的制备