[发明专利]普拉格雷中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的制备方法，特别涉及一种普拉格雷中间体的制备方法。 

背景技术

血栓可使主要脏器发生缺血和梗塞，也可引起水肿和静脉功能不全，从而引发各种机能障碍。目前用于临床的抗血栓代表药物为阿司匹林、氯吡格雷等。氯吡格雷的作用强度比阿司匹林强，副作用小。普拉格雷是与氯吡格雷类似的四氢噻吩并吡啶类化合物，临床三期显示出优于氯吡格雷的活性、耐受性和安全性，有望成为一个良好的抗血栓药物。普拉格雷的化学名称为：2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，结构式如下： 

中国专利92111584公开了一种5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶(式8)的合成方法，其是制备普拉格雷的重要中间体，合成路线如下： 

该方法是用2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶(式6，式5化合物的游离态)和α-溴代邻氟苄基环丙基酮(式7)为原料，在碱性条件下反应得到5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶(式8)。 

作为制备普拉格雷的重要中间体就是本发明提到的式(5)化合物，目前在市场上并没有廉价的工业品可买。而且，在US4740510公开的技术中，其合成 方法是由4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(式1)为起始原料在低温下与正丁基锂、硼酸三丁酯反应得到5-三苯甲基-2-氧-2，4，5，6，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶，最后与甲酸反应得到的。其反应条件比较苛刻，需要-40℃的低温，同时正丁基锂易燃易爆，会给大规模生产带来危险。 

在EP192535中也公开了2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐(式5)的制备方法，但是该专利方法合成的步骤多，收率低，合成成本高，不利于工业化大生产。 

在CN101245073A中公开了一种制备普拉格雷的新中间体，但其选用苄基保护，后续脱保护步骤将十分困难。结构式如下： 

鉴于普拉格雷的良好药用前景，因此需要开发一种新的制备方法生产式(5)化合物。 

发明内容

本发明的目的是提供普拉格雷重要中间体式(5)的制备方法。具体技术方案如下：普拉格雷重要中间体，其结构式如下： 

上述中间体的制备方法，包括 

步骤一：式(1)化合物与二碳酸二叔丁酯在碱性条件下反应得到式(2)化合物。 

步骤二：式(2)化合物卤化得到式(3)化合物。 

步骤三：式(3)化合物制备成格氏试剂，与过氧苯甲酸烷基酯反应得到式(4)化合物。 

步骤四：式(4)化合物在HCl气体饱和的溶液中反应得到式(5)化合物，其中R代表烷基，X代表Br或Cl。 

上述步骤一，所用的溶剂是本领域技术人员已知的，包括二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲苯等，优选四氢呋喃和水的混合溶剂。反应温度根据所用溶剂，本领域技术人员可以选定最佳的温度范围。可使用的碱包括无机碱和有机碱，如碳酸氢钠、碳酸钠、三乙胺等，优选无机碱如碳酸氢钠。 

上述步骤二，卤化时使用NBS，溶剂优选乙腈。 

上述步骤三，所用的溶剂是本领域技术人员已知的四氢呋喃，过氧苯甲酸烷基酯是过氧苯甲酸叔丁酯。 

上述步骤四，所用的溶剂是本领域技术人员已知的甲醇，采用通入HCl气体保持溶液饱和，反应结束后粗品在丙酮、异丙醇中重结晶得到式(5)化合物。 

本发明的有益效果：本发明利用现有的工业原料简便的制备了普拉格雷中间体，不需要低温，不使用易燃易爆的原料，适于大规模工业化生产。同时工艺先进，操作简单，成本低廉，时间缩短。 

具体实施方式

优选的实施方式和具体操作参考下面的实施例。 

实施例1 

5-叔丁氧羰基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(式2)的制备：