[发明专利]一种硫酸头孢噻利的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种头孢类抗生素的合成领域，具体涉及一种硫酸头孢噻利的制备方法。

背景技术

硫酸头孢噻利(Cefoselis Sulfate)由日本藤泽药品公司和美国Johnson公司共同研制开发，1998年首次在日本上市，其化学名称是：6R，7R)-3-{[2，3-二氢-3-亚氨基-2-(2-羟乙基)-2H-吡唑-1-基]甲基}-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-甲酸硫酸盐。作为第四代头孢类抗生素的典型代表，硫酸头孢噻利与第三代头孢菌素相比，它增强了抗G⁺菌，G^-菌，厌氧菌的活性及对β-内酰胺酶的稳定性，显著改善了对金葡球菌核绿脓肝菌等活性。临床研究表明，静脉注射硫酸头孢噻利后，血药浓度高，半衰期长，在人体内分布广泛，不良反应发生率低，表明硫酸头孢噻利在治疗全身感染方面是一个非常有效地抗菌药。

硫酸头孢噻利的制备方法主要有以下四条合成路线：

路线一【Ohki H etal，Journal of Antibiotics，1993，46(2)：359】

路线二【Pandurang B D etal，US20040132995A1，2004-09-08】

路线三：【Takaya T etal，EP 0261615，1988-03-20】

路线四【孟红，etal，CN1616860A，2005-05-11】

路线一原料需由7-ACA经过五步反应得到，增加了反应步骤，第一步反应得到的中间体在TFA脱保护基产物很不稳定，需立即进行下一步操作，而且使用树脂HP-20过柱步骤麻烦，产物损失较大；路线二其中一步用PCl₅脱除保护基时，使用温度为-25℃，反应条件苛刻，不适宜放大生产；路线三7位侧链不是直接接噻唑，分两步进行，而且也使用了刺激性很大的PCl₅；路线四虽然做了很大的改进，使用了三氟乙酸脱除其中一个保护基，三氟乙酸是一种强刺激性的发烟液体。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一条收率高，绿色环保的一种硫酸头孢噻利的制备方法。

本发明一方面提供了7β-叔丁氧酰氨基-3-【3-甲酰氨基-2-(甲酰氧乙基)-1-吡唑嗡基】甲基-3-头孢烯-4-甲酸盐的制备方法，具体如下：

一种硫酸头孢噻利的制备方法，包括以下步骤：

(1).将化合物加入到四氢呋喃和三乙胺的溶液中，冰水浴冷却下滴加Boc₂O，滴加完毕，室温搅拌反应，反应完全后，蒸除大部分四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取，1M盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水依次洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，有机层浓缩后，加入石油醚冷却结晶得到化合物所述的化合物与Boc₂O的摩尔比优选为1.00∶1.05--1.00∶1.10；

(2)将化合物甲醇和乙酸乙酯混合溶剂中，用Pd/C催化，脱除4-位保护基，反应结束后，反应液倾入异丙醚中，结晶得到化合物所述的化合物(II)与乙酸乙酯的质量体积比优选为1.0∶8.0-1.0∶10.0，Pd/C与乙酸乙酯的质量体积比优选为3％-5％；

(3)将化合物加入四氢呋喃中，然后加入碳酸氢钠和催化量的四丁基溴化铵(TBAB)，与5-甲酰氨基-1-(2-甲酰氧乙基)吡唑反应，反应液浓缩至一定体积后，加入二氯甲烷，析出固体，得到中间体所述化合物与四丁基溴化铵的摩尔比优选为20.0∶1.0-25.0∶1.0；

(4)化合物在甲醇的盐酸溶液中同时脱除C-7位氨基和C-3位侧链保护基，得到中间体

(5)把化合物和化合物在.MeOH溶液中滤液用硫酸调节PH＝1，然后将反应液倾入2000ml冰丙酮中，类白色固体析出，过滤，滤饼用300ml冰丙酮洗涤，干燥，所得粗品用水和异丙醇重结晶，得到化合物即为硫酸头孢噻利；

在本发明中，其制备方法用化学方程式表示为：

有益效果：

本发明中化合物收率比现有技术高，本发明与现有技术相比，其优势在于：相比以前技术收率提高；合成采用了Pd/C催化的方法，避免了使用强挥发性的三氟乙酸，绿色环保，收率高达94％，而且催化剂可以循环使用。