[发明专利]含青蒿素及青蒿素类衍生物和Bcl-2抑制剂的药物组合物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物组合物及其在制备治疗癌症的药物中的应用，具体涉及含有青蒿素及青蒿素类衍生物和Bcl-2抑制剂的药物组合物及其在制备治疗结肠癌、肝癌、肺癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌或前列腺癌的药物中的应用。 

背景技术

世界卫生组织调查报告表明，全球癌症状况日益严重，今后20年新患者的人数将由目前的每年1000万增加到1500万，因癌症而死亡的人数也将由每年的600万增加至1000万。原发性肝癌为发生在肝细胞与肝内胆管上皮细胞的癌变，是人类最常见的恶性肿瘤之一；结肠癌的发病与环境、生活习惯，尤其是饮食方式有关，一般认为高脂肪饮食和纤维素不足是主要发病原因。随着生活水平的提高，饮食结构的改变，结肠癌的发病率呈逐年上升趋势；胰腺癌多发生于胰头部，90％来源于胰管上皮细胞，其余来自胰腺腺泡，为消化系统常见的恶性肿瘤；肉瘤属恶性肿瘤，肉瘤来源于间叶组织，可发生于任何组织器官，多发生于年轻人，恶性程度高，愈后差。目前手术是主要治疗方法，仅横纹肌肉瘤、尤文氏瘤、部分骨肉瘤等极少数肉瘤有较好疗效外，其余肉瘤疗效均不理想；肾癌全称为肾细胞癌，是泌尿生殖系常见恶性肿瘤之一，约占成人恶性肿瘤的3％左右，占癌症死亡的2％，在人体12大实体恶性肿瘤中排在第十位。肾癌是泌尿系致死率最高的肿瘤，约40％的肾癌患者会因癌死亡；乳腺癌跟人体内的雌性激素有关。乳腺癌的发病，与患者的遗传基因、生活习惯、常用食物、生育状况等紧密相关，不同人种、地域的乳腺癌 发病率有着明显的区别。乳腺癌已经成为全球女性发病率最高的恶性肿瘤，随着国民经济发展和人民生活水平提高，中国乳腺癌的发病率和死亡率都呈迅猛上升态势。 

目前已上市的抗肿瘤药物较多，如烷化剂药物、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素、免疫调节剂等，但是大多药物由于毒性较大，病人不耐受。大量的临床实践证明，中药或中西医结合能有效治疗恶性肿瘤，同时能减轻放化疗的毒副作用。运用现代医学手段，发现一些活性天然产物能有效抑制肿瘤细胞的生长，有诱导细胞凋亡的作用。目前使用的众多抗生素和抗肿瘤药物或直接来源于天然产物，或经其结构改造而得。因此，安全性高的活性天然产物运用于临床以治疗癌症将具有广阔的前景。随着对肿瘤的发生发展的分子机制研究越来越清楚，分子靶向治疗多种恶性肿瘤受到了广泛的关注和高度重视。分子靶向药物选择性高、广谱有效，其安全性优于细胞毒性化疗药物，是目前肿瘤治疗领域发展的新方向。 

青蒿素是含有过氧桥的新型倍半萜内酯，其衍生物有青蒿琥酯、蒿甲醚和双氢青蒿素等。青蒿素及其衍生物是一类高效、低毒的抗疟药物，随着研究的深入，人们发现青蒿素及青蒿素类化合物还具有其它很多重要的药理活性，如抗血吸虫、免疫调节、抗心律失常、抗肿瘤等，尤其是其抗肿瘤作用，越来越引起研究者们的重视。很多实验研究表明，青蒿素及青蒿素类化合物对多种肿瘤细胞的生长具有显著的抑制作用，而且对正常组织细胞的毒性很低，作用机制可能与肿瘤细胞内自由基的产生及氧化应激，延迟细胞周期，诱导细胞凋亡和抗肿瘤血管生成有关。双氢青蒿素是青蒿素类药物中活性较强的衍生物，青蒿琥酯是青蒿素最重要的衍生物之一，具有水溶性好，青蒿琥酯抗肿瘤机理与其对肿瘤细胞株有直接杀伤作用、或与诱导细胞凋亡有关，还可能与其抑制肿瘤组织血管生成等有关。青蒿素及青蒿素类药物可以选择性杀伤肿瘤细胞，并且与传统化疗药不存在交叉耐药，能够逆转肿瘤细胞的多药耐药现象。 

细胞凋亡(程序细胞死亡)是机体清除异常或不需要的细胞的自然途径，若其受到影响则可能导致各种疾病如癌症的发生。Bcl-2家族蛋白 是凋亡的重要调节剂，其中Bcl-2和Bcl-xL在多种类型的肿瘤中过量表达，被认为可能与肿瘤的发生、发展及耐药性产生有关，故针对Bcl-2和Bcl-xL抗凋亡蛋白的药物开发成为近年来抗肿瘤治疗的研究热点。ABT-263和ABT-737是由美国雅培(Abbott)制药开发的小分子Bcl-2抑制剂，对多种肿瘤作用显著，且可口服使用，具有良好的应用前景。 

随着肿瘤分子生物学的研究进展，肿瘤分子靶向治疗已成为肿瘤研究的热点，在多种肿瘤的治疗中发挥了重要的作用。然而，大部分肿瘤的生物学行为并非由单一信号传导通路所支配，而是多个信号传导通路共同起作用的，中医药以其多基因多靶点的作用优势正日益受到关注。因此合理的联合用药，有单用药物不可比拟的优越性，联合用药针对多靶点进行靶向治疗将不仅旨在减少或延缓耐药性的出现、降低毒性，而且通过多种药物对癌细胞杀伤的协同作用取得更好的疗效。 

发明内容