[发明专利]实现心血管系统病变部位药物高效递送的方法

说明书

【技术领域】

本发明属于药物制剂学领域，更具体地说，本发明涉及一种用于提高心血管系统病变部位药物递送效率的方法。

【背景技术】

纳米粒(nanoparticle，NP)是大小在10nm～1000nm之间的固态胶体颗粒，一般由天然高分子物质或合成高分子物质构成，可作为传导或输送药物的载体。由于材料和制备工艺的差异，可以形成纳米球(nanosphere)与纳米囊(nanocapsule)。广义的纳米粒不仅包括纳米球、纳米囊，还包括固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticle，SLN)、纳米脂质体、聚合物胶束、纳米乳、药质体等纳米粒径范围内的新型载体。载药纳米粒是将药物分散、包封于纳米粒内部，或将药物吸附、联接在纳米粒表面。载药纳米粒的制备方法有：乳化聚合法、天然高分子聚合法、液中干燥法、自动乳化溶剂扩散法等。

纳米粒通过表面修饰或加入铁磁性物质制成磁性纳米粒，可以提高体内的靶向性，延长体内循环时间。纳米粒可以高效地包载治疗药物，增加了药物稳定性，延长了药物体内作用时间，也可以改变药物的体内吸收和分布。

但是随着研究深入，大量实验发现纳米粒具有潜在安全性问题。2003年4月，Service在Science上发表文章开始讨论纳米颗粒的生物效应及其对健康的影响问题。纳米粒比细胞还小，很可能侵入人体的自然防御系统，进入正常细胞内并破坏细胞的功能。尤其是具有自组装能力的人工纳米粒进入人体后，可能对生命过程本身的化学反应发生干扰。修饰后的纳米粒对人体的安全隐患更大。长循环纳米粒又称为隐形纳米粒，虽然延长了药物体内作用时间，但纳米粒载体消除太慢，容易在体内富集，对机体健康会带来更为严重的负面影响。瑞士科学家发现，磁性纳米粒对人体细胞具有毒性反应，能大幅度减少培养液中人体和啮齿动物细胞的活性。

空化效应是指液体中的微小气泡在超声波的作用下产生振荡、扩大收缩至内爆等一系列的动力学过程。空化效应能产生一系列的机械和生化作用，能增加组织的通透性、提高药物的跨膜转运。肿瘤细胞实验表明，结合微泡的超声处理能够促进明显增加抗肿瘤药物进入细胞内效率，提高药物对肿瘤细胞的杀伤作用[Zhao YZ，Lu CT.Factors that affect the efficiency of antisense oligodeoxyribonucleotide transfection by insonated gas-filled lipid microbubbles.Journal of Nanoparticle Research.2008，10(3)：449-454]。利用空心微泡的空化效应促进药物进入肿瘤细胞内部、提高药物抗肿瘤作用已成为研究热点。为了更好的发挥超声空化作用，研究者将治疗药物包载到微泡上，结合定位超声发挥治疗作用，相关专利已有多项，如“载药聚乳酸微泡超声造影剂及其制备方法”(专利申请号200910111163)、“一种高效低毒的载蓖麻毒素A链超声微泡及其制备方法”(专利申请号200810072473)、“一种包载水溶性药物超声造影剂的制备方法”(专利申请号200810218295.4)等。但是在这些专利中，由于微泡空心结构的限制，载药空间有限，药物包封率低，制备工艺要求高，不能适用于大多数治疗药物。

【发明内容】

本发明要解决的技术问题是针对现有的载药纳米粒、载药微泡的不足之处，提供一种用于提高心血管系统病变部位药物递送效率的微粒组合及其应用方式，该微粒组合结合了载药纳米粒和超声微泡的优点，抵消了两者的不足，将药物包载到纳米粒中，应用结合微泡的定位超声实现病变部位局部空化效应，促进纳米粒渗透进入病变组织内部，提高纳米粒的靶向性，降低纳米粒的毒性。本发明适用病变部位范围广，特别适于心血管系统内的肿瘤、局部栓塞、局部脓肿和局部炎症，适用的药物包括化学药物、中药和生物制品，特别适合于核酸及其衍生物、细胞或血管因子、酶与辅酶、多肽、蛋白、多糖、基因或疫苗药物。

发明人研究发现，载药纳米粒具有较高的载药量和包封率，体内稳定性好，但存在较高的安全隐患。而结合超声的微泡具有准确的心血管系统疾病的诊断能力，但微泡的载药能力差，药物包裹在微泡载体上容易影响微泡的声学谐振能力。实验发现，将药物包载到纳米粒中，应用结合微泡的定位超声实现病变部位局部空化效应，可以促进纳米粒渗透进入病变组织内部，降低纳米粒全身分布产生的潜在安全性风险。进一步实验发现，这种组合应用方式还可以降低肿瘤组织的耐药性，对于延长抗肿瘤药物的使用寿命具有重大意义。