[发明专利]丁基苯酞及其衍生物在制备预防和治疗ALS的药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及丁基苯酞及其衍生物在制备预防和治疗ALS的药物中的应用。

背景技术

肌萎缩侧索硬化(Amyotrophic lateral sclerosis，ALS)又称Charcot病或Lou Gehrig病，是一种致命性的运动神经元变性疾病。ALS的全球发病率是5～7/10万，好发年龄40～60岁，男女发病比率是1.4～2.5∶1。以肌肉无力、肌束颤动以及肌肉萎缩为主要临床表现，该病会影响咽喉部肌肉，使患者出现言语和吞咽困难；亦可累及呼吸肌，导致呼吸困难而死亡。该病起病隐袭，逐渐进展，平均生存期约为3～5年，最终多因呼吸衰竭而死亡，给国家、社会和家庭都带来了沉重的负担。

ALS的主要病理表现为：脊髓前角细胞、脑干后组运动神经核、大脑皮质运动区锥体细胞变性、数量减少，胶质细胞增生。脊髓前根和脑干运动神经轴突变性和继发脱髓鞘，导致失神经支配和肌萎缩。在疾病发作时脊髓星形胶质细胞肥大增生和小胶质细胞活化。肌电图检查对诊断该病很有价值。常规肌电图呈典型神经源性改变。静息状态下可见纤颤电位、正锐波，有时可见束颤电位；小力收缩时运动单位电位时限增宽、波幅增大、多相波增加，大力收缩呈现单纯相。早期复合肌肉动作电位(CMAP)正常，随着病程进展，肌肉萎缩加重，CMAP下降甚至测不出。CMAP下降反应了有功能的运动单位的减少。在疾病早期或缓慢进展者，虽已有运动神经元丢失，但由于侧支芽生的再支配作用，可无复合肌肉动作电位波幅下降；但当运动神经元丢失速度超过再支配速度时，就出现了复合肌肉动作电位波幅下降。疾病晚期，运动神经元大量丢失，复合肌肉动作电位波幅可降至极低甚至无法测出。运动单位数目估计(MUNE)是一种定量测定支配某一骨骼肌或肌群的有功能的下运动神经元数目的电生理技术。在ALS患者，统计法MUNE测定表现为运动单位数目明显减少。

ALS的发病机制尚不明确，可能涉及兴奋性氨基酸毒性作用、神经营养因子的缺失和异常、氧化应激和线粒体功能障碍、凋亡、神经炎性反应、蛋白聚集、非运动神经元作用等方面。炎症在铜/锌超氧化物岐化酶1(SOD1)介导的运动神经元变性中的作用成为近来研究热点。随着SOD1小鼠临床症状发作后，在脊髓中出现大量活化的小胶质细胞和星形胶质细胞，胶质细胞中表达诱导型一氧化氮合酶(iNOS)和磷酸酯酶A2、COX-2等。炎症反应强度的增加与疾病的进展是一致的，抑制小胶质细胞激活的药物如minocycline和COX-2抑制剂能延迟SOD1小鼠的发病和病情进展。

目前对ALS的有效性治疗方面并没有取得突破。力如太是美国食品和药物管理局(FDA)批准的唯一用于治疗ALS的药物。其可能机制有：阻滞NMDA受体，稳定失活的电压依赖性钠通道，抑制突触前谷氨酸的释放，促进细胞外谷氨酸的摄取。力如太对体外培养的运动神经元和SOD1转基因小鼠都有神经保护作用。力如太仅能延缓患者平均的生存期2～3个月。人们期望能够将神经营养因子应用于ALS的治疗，然而神经营养因子的临床试验结果是令人失望的。其它的如抗氧化剂、抗凋亡剂、抗炎性药物、免疫调节剂等只是在动物实验或临床试验阶段。目前尚无有效的预防或治疗ALS疾病的药物。

丁基苯酞(3-n-butylphathlide，NBP)其化学名称为消旋-3-正丁基苯酞，商品名恩必普(NBP)，又名芹菜甲素，是从芹菜籽中分离出来的一种有效成分。其分子式：C₁₂H₁₄O₂，分子量：190.24，结构式如下：

丁基苯酞对急性缺血性脑卒中的中枢神经功能的损伤有改善作用，其药效学作用如下：(1)具有明显缩小大鼠局部脑缺血脑梗塞面积，改善神经功能缺失作用；(2)能改善小鼠完全脑缺血的脑能量代谢；(3)改善局部脑缺血引起的脑水肿；(4)对缺血区局部脑血流和软脑膜微循环有明显改善作用；(5)抗血栓作用；(6)能显著改善局部脑缺血引起的记忆障碍；(7)对脑卒中易感性自发性高血压大鼠的脑卒中具有预防和治疗作用。

丁基苯酞还具有改善线粒体功能，抗氧自由基，降低细胞内钙水平以及抑制细胞凋亡等作用。中国专利CN03137457.3公开了左旋正丁基苯酞的预防和治疗痴呆的用途；中国专利CN200480029409.0公开了左旋丁基苯酞在制备预防和治疗脑梗塞的药物中的应用；氨丁苯酞对血小板聚集功能的影响(参见马轶涛，中国药理学通报2000Feb；16(1)：72～4)。中国专利CN201010033365.6公开了丁基苯酞及其衍生物在制备治疗帕金森病的药物中的应用。