[发明专利]一种包含替米沙坦和钙离子通道拮抗剂的复方胶囊剂

说明书

技术领域

本发明是一种复方胶囊剂，由含替米沙坦的第一部分和含钙离子通道拮抗剂的第二部分填充于同一空心胶囊中组成，两部分之间通过包薄膜衣形成物理隔离。

背景技术

替米沙坦如EP-A-502314中所公开，是一种血管紧张素受体抑制剂，临床上用来治疗轻、中度高血压。其化学名称为4′-[4-甲基-6-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-丙基-1H-苯并咪唑-1-基甲基]联苯基-2-羧酸，具有以下结构式：

替米沙坦是一种白色或类白色结晶性粉末，在水中几乎不容，其碱金属盐在水和醇中易溶。在制备药物制剂时，以游离形式加入，辅料中含有至少一种碱性试剂。由于其分子结构中没有其他沙坦类药物都含有的四氮唑环，在制备过程中不需要使用价格昂贵，而且剧毒的叠氮化物，所以生产成本低于其他沙坦类药物。降压的有效剂量适中，该剂量同时还具有降血糖的作用，半衰期长，降压谷峰比和作用的持续时间在现有的该类药物中，表现最为突出。所以是该类药物中性价比最高的。

本发明中的钙离子通道拮抗剂选自氨氯地平以及左旋氨氯地平，氨氯地平首先公开于EP-A-89167中，属二氢吡啶类钙离子通道拮抗剂，其化学名为3-乙基5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，具有如下的结构式：

医药上的氨氯地平以苯磺酸盐和马来酸盐的形式使用。

现代医学认为降血压联合用药应以钙离子通道拮抗剂(CCB)为基础，而与血管紧张素受体抑制剂(ARB)联合使用，是目前最理想的联合治疗方案。两者合用可协同降压，具有良好的糖脂代谢影响，抑制细胞增生，可逆转器官损害，保护心、肾等器官。

CN200510052246.4公开了一种含替米沙坦和钙离子拮抗剂的复方降压制剂及其应用。但是其说明书中并没有说明如何实现含替米沙坦和钙离子拮抗剂的复方降压制剂，而事实上，将替米沙坦和钙离子拮抗剂制成复方制剂，直接混合后采用常规的制剂方法是不能够得到质量稳定的产品的。而有关联合使用替米沙坦和钙离子拮抗剂的报道在之前的很多文献中都有过报道，该双层片已于2009年被美国FDA批准上市。

CN200580033928.9公开了一种含替米沙坦和氨氯地平的双层片，其中详细描述了制备含替米沙坦和氨氯地平的双层片的方法，在该专利中，认为通过物理隔离两种组分是必须的，因为两者直接混合后，会导致氨氯地平的稳定性降低。并认为将该两种组分制备成复方胶囊剂难以实现。

发明内容

制备一种含替米沙坦和氨氯地平的复方胶囊剂，大小合适，便于服用，并使其制备方法适用于通过适当改进后的自动胶囊填充机。

在CN200580033928.9中已经公开了替米沙坦和氨氯地平直接混合后制成制剂，会导致氨氯地平不稳定，所以，在本技术方案中，也采用物理隔离的方法，这种隔离的物质采用胃溶型的薄膜包衣。

在CN200580033928.9中提示过可以通过将含单一成分的两种包衣片填充于胶囊中，但需要0号或者更大型号的胶囊，不利于服用。所以本发明更重要的目的是将该组合物填充于相对比较小的空心胶囊中。

CN200580033928.9提示过含氨氯地平的包衣颗粒、微丸暴露在替米沙坦部分的碱性试剂下不稳定，本发明的目的还在于解决该问题，结果证明当我们采用薄膜衣物理隔离后，可解决这个问题。

CN200580033928.9中公开的双层片要在生产中实现，对于一般的药厂而言，需要增加厂房面积用于放置压制双层片的设备，普通压片机不能实现。而本发明的目的是利用普通自动胶囊填充机即可实现，或者将普通自动胶囊填充机稍加改进即可实现，不需要新增厂房面积和添置新型的生产设备。

所以本发明的目的是：(1)制备一种大小合适的含有替米沙坦和氨氯地平的复方降压胶囊；(2)简化含有替米沙坦和氨氯地平的复方制剂的制备工艺。

目前已上市的替米沙坦制剂有片剂和胶囊剂，在这些产品都需要将替米沙坦制成钠盐，使用大量的水溶性辅料，从而导致产品极易吸潮，对包装材料要求高。在EP1797872A1中的技术方案，可通过加入表面活性剂代替碱性试剂，可得到体外溶出行为与“美卡素”一致的制剂，所以本发明中的复方制剂的(1)部分采用EP1797872A1的技术方案，碱性试剂只使用葡甲胺，优选的表面活性剂为泊洛沙姆188，填充剂为微晶纤维素。主要的物质和用量范围如表1所示。

表1本发明(1)部分的组分