[发明专利]N-取代-3,5-双苄叉基哌啶-4-酮的制备及应用

说明书

技术领域

本发明属于抗白血病K562细胞增殖新药先导化合物，具体地说是一类能有效抑制白血病K562细胞增殖的N-取代-3，5-双苄叉基哌啶-4-酮化合物的制备及其在抑制白血病K562细胞增殖活性中的应用。 

背景技术

白血病是当今世界上死亡率最高的疾病之一，对人类的健康造成了严重的危害，我国白血病的发病率在各种肿瘤中占第六位。慢性白血病，是临床上起病及发展相对缓慢的白血病，分为慢性髓细胞性白血病和慢性淋巴细胞白血病。慢性髓细胞性白血病，简称慢粒(Chronic Myelognous Leukemia，CML)，慢性髓细胞性白血病中的细胞系K562，因为其自身凋亡的抵抗力比其他细胞系强，因此在白血病的治疗过程中，抑制K562细胞的增殖是非常重要的手段。由于现有技术没有理想的高效抑制K562细胞增殖的药物，慢性髓细胞性白血病难以治愈。因此发明一种具有高效抑制白血病K562细胞增殖活性的新药先导化合物是十分必要的。 

本发明制备的N-取代-3，5-双苄叉基哌啶-4-酮(I)类化合物，经测定具有高效抑制白血病K562细胞增殖的活性。实施例制备的编号为Ia，Id，Ie，Ig的化合物对白血病K562细胞增殖具有高效抑制活性，其IC₅₀值低于抗癌药5-氟尿嘧啶，具有极大的实用性。 

发明内容

本发明目的是为了提供一类能有效抑制白血病K562癌细胞系增殖的N-取代-3，5-双苄叉基哌啶-4-酮类新药先导化合物。本发明目的是这样实现的： 

N-取代-3，5-双苄叉基哌啶-4-酮，用通式(I)表示： 

其中：R¹为氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴中的一种； 

R²为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、2-四氢呋喃基、2-呋喃基、2-噻吩基、3-吡啶基、6-氯-3-吡啶基、5-氯-2-噻唑基等五元或六元取代杂环基中的一种； 

R³为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、4-硝基苯基、2-呋喃基中的一种。 

N-取代-3，5-双苄叉基哌啶-4-酮的制备方法，步骤如下： 

(1)将取代胺与丙烯酸甲酯经过Michael加成反应制成黄色油状物N，N-双(β-丙酸甲酯)取代胺； 

(2)将步骤(1)产物在醇钠作用下发生Dieckmann缩合，和酸作用下水解脱羧得到黄色油状物N-取代哌啶-4-酮； 

(3)将步骤(2)产物进行脱水反应，得通式为(I)的N-取代-3，5-双苄叉基哌啶-4-酮。 

步骤(1)中用甲醇作为溶剂。 

步骤(2)中用甲醇钠作为缩合剂，用质量分数25％的盐酸溶液水解脱羧。 

步骤(3)中用10％质量分数的NaOH溶液为反应试剂；用无水乙醇为溶剂，常温搅拌0.5h-2h即得N-取代-3，5-双苄叉基哌啶-4-酮。 

N-取代-3，5-双苄叉基哌啶-4-酮在抑制白血病K562癌细胞的增殖活性中的应用。 

上述制备过程的反应式为： 

Ia：R¹＝4-MeC₆H₄，R²＝H，R³＝C₆H₅If：     R¹＝4-FC₆H₄，R²＝H，R³＝C₆H₅

Ib：R¹＝4-MeC₆H₄，R²＝H，R³＝4-Me-C₆H₄Ig：R¹＝4-BrC₆H₄，R²＝H，R³＝4-ClC₆H₄