[发明专利]包含阿德福韦和恩替卡韦的口服固体制剂及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种新型的口服固体制剂，它由2～40mg的阿德福韦或其药学上可接受的盐或酯和0.1～2mg的恩替卡韦或其药学上可接受的盐或酯以及药学上可接受的载体组成，用于治疗乙型肝炎或丙型肝炎，属于医药技术领域。

背景技术

乙型肝炎病毒(HBV)感染可引起肝脏炎症和纤维化，严重者可发展为肝硬化甚至肝癌，已经成为严重的社会和公共卫生问题。HBV感染呈世界性流行，不同地区HBV感染的流行强度不同，全世界共约3.5亿人感染HBV，每年死于HBV感染所致的终末期肝病和肝癌的人数超过100万。我国HBV感染率较高，1～59岁人群HBsAg携带率为7.18％，1～4岁人群HBsAg携带率为0.96％，与以前流行病学调查结果相比，HBsAg携带率大幅下降。尽管如此，由于我国人口众多，大量HBV感染者携带病毒，乙型肝炎的防治工作形势依然严峻(非专利文献1)。

丙型肝炎也是全世界流行的传染病。椐WHO报道，全球约有1.7亿感染者(流行率约3％)，我国流行率为3.2％，感染者约为4100万。丙型肝炎病毒(HCV)是黄病毒属的远系株、有包膜的单股正链RNA病毒，其基因可分为6个亚型，其中1型和4型病毒的复制水平和致病力较强，且对干扰素治疗易产生耐药。丙型肝炎临床表现与乙型肝炎相似，但它对人类健康的威胁不亚于乙型肝炎。丙型肝炎分布较广，更容易演变为慢性、肝硬化和肝癌。

目前国内外公认有效的抗HBV或HCV药物主要包括干扰素类和核苷类逆转录酶抑制剂。干扰素类药物的优点是疗程相对固定，HBeAg血清学转换率较高，疗效相对持久，耐药变异较少，其缺点是需要注射给药，不良反应较明显，不适于肝功能失代偿者(非专利文献2)；而核苷类逆转录酶抑制剂是目前临床上治疗乙型肝炎的重要抗病毒药物，此类药物如阿德福韦和恩替卡韦通过直接抑制病毒复制，进而改善肝脏组织学病变，延缓乙型肝炎病情进展。但目前还没有一类药物能够抑制肝细胞核内HBV cccDNA。因此，目前还没有办法治愈乙型肝炎。只有通过长期有效的抗病毒治疗抑制体内的病毒水平，防止肝脏并发症的发生。但长期治疗发生病毒耐药是此类药物面临的共同问题。耐药的发生增加了治疗失败的风险，可导致病毒学反弹及病情恶化，并且使后续治疗药物疗效下降，处理十分棘手(非专利文献3)。

抗病毒药物耐药的产生是由于治疗过程中的适应性突变所导致，反映出的是药物对病毒抑制作用的敏感性低。耐药突变可分为两种：一种为主要耐药突变位点，可使病毒对药物抑制的敏感性下降；另一种为代偿性突变，这种突变能使耐药株的生存能力提高。HBV耐药后有如下临床后果：血清HBV DNA升高，血清ALT升高，HBeAg血清学转换减少，肝脏组织学损伤加重，肝病发展，原位肝移植后乙型肝炎复发率增加和耐药HBV的传播。此外，病毒耐药还可影响后续抗病毒治疗的疗效，使疗效不佳或对后续治疗耐药率增高。

阿德福韦(Adefovir)是一种单磷酸腺苷的无环核苷酸类逆转录酶抑制剂，在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐。阿德福韦二磷酸盐通过下列两种方式来抑制HBV DNA多聚酶(逆转录酶)；一是与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争，二是整合到病毒DNA后引起DNA链延长终止。阿德福韦二磷酸盐对HBV DNA多聚酶的抑制常数(Ki)是0.1μM，但对人类DNA多聚酶α和γ的抑制作用较弱，Ki值分别为1.18μM和0.97μM。在转染HBV的人肝瘤细胞系中，阿德福韦抑制50％病毒DNA复制的浓度(IC₅₀)为0.2～2.5uM。阿德福韦的抗乙肝病毒治疗比较有效的剂量为每天口服30mg，一天一次；但由于阿德福韦的肾毒性与剂量有关，因而目前临床上使用的剂量为每天口服10mg，一天一次。

恩替卡韦为鸟嘌呤核苷类逆转录酶抑制剂，对乙肝病毒多聚酶具有抑制作用。它能通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为15小时。通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶(逆转录酶)的所有三种活性：(a)HBV多聚酶的启动；(b)前基因组mRNA逆转录负链的形成；(c)HBV DNA正链的合成。恩替卡韦三磷酸盐对HBV DNA多聚酶的抑制常数(Ki)为0.0012μM。恩替卡韦三磷酸盐对细胞的α、β、δDNA多聚酶和线粒体γDNA多聚酶抑制作用较弱，Ki值为18至于160μM。