[发明专利]一种稳定的布洛芬精氨酸注射剂及其制备方法

说明书

技术领域：

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种稳定的布洛芬精氨酸注射剂及其制备方法，该注射剂含有布洛芬、精氨酸和葡甲胺，也可进一步含有磷酸二氢钠和硫代硫酸钠。该注射剂可以是注射液、输液和冻干粉针。

背景技术：

布洛芬(Ibuprofen)的化学结构式为：

化学名是：α-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸。

布洛芬为白色结晶性粉末；稍有特异臭，几乎无味。布洛芬在乙醇、丙酮、三氯甲烷或乙醚中易溶，在水中几乎不溶；在氢氧化钠或碱性氨基酸溶液中易溶。

布洛芬为苯丙酸类非甾体消炎镇痛药，其抗炎、镇痛、解热作用与阿司匹林、保泰松相似，比对乙酰氨基酚强，且胃肠道刺激性小，耐受性好。布洛芬是抗炎解热止痛类OTC产品，是临床使用最普遍的非类固醇类抗炎药物之一，被广大医师广泛地用于治疗风湿或类风湿疾病，以及关节肌肉痛、头痛、痛经等多种疼痛。布洛芬1966年在英国上市，1974年在美国上市。1983年布洛芬在英国成为第一个可以通过非处方药方式销售的非类固醇类抗炎药，第二年(1984年)，布洛芬在美国也成为非处方药。布洛芬是一种非选择性环氧合酶(COX)抑制剂，最近的证据表明，其抗炎特性是通过调节白细胞活性、减少细胞因子产生、抑制自由基和信号转导等途径达成的。布洛芬可能也通过背角发挥中枢镇痛作用，其应用前景还可能包括在某些癌症和阿尔茨海默病(老年痴呆症)中具有的保护作用。

到目前为止，多数非类固醇类抗炎镇痛药物都只有口服剂型，布洛芬剂型有普通片、缓释片、胶囊剂、混悬剂、栓剂和乳膏剂等。由于布洛芬难溶于水，所以以上剂型存在溶出缓慢、吸收不完全等缺点。当患者不能口服用药或者需要快速起效时，注射用布洛芬能够提供给患者用于快速缓解疼痛和发热。

布洛芬注射液由CUMBERLAND公司研发，美国FDA在2009年6月11号批准上市，商品名为Caldolor，该药物每1ml的溶液含有100mg的布洛芬，产品含有78mg/ml的精氨酸，与布洛芬的摩尔比为0.92∶1，溶液pH值为7.4。临床上用于治疗轻-中度疼痛，也可作为辅助药物与阿片类止痛剂联用治疗中-重度疼痛，还可以用于成人患者治疗发烧。

由于布洛芬难溶于水，难以直接制成注射剂，目前解决其溶解性的方法主要通过形成无机盐和氨基酸盐的形式，另外一种方式是通过加入氨基酸形成混合溶液。

US5200558、US4279926、CN101214235、CN101669929、CN101669903CN101569604等公开的布洛芬溶液或注射剂就是采用布洛芬与氨基酸如精氨酸开成盐(复盐)的方式，从而解决布洛芬水溶性问题。如US4279926公开了一种布洛芬赖氨酸盐注射液，US4309421公开了一种布洛芬与磷脂的复合物注射溶液，US4859704和US4861,797公开了一种布洛芬碱金属盐的溶液制剂，US5200558公开了一种L或D氨基酸布洛芬盐的注射溶液，US5463117也公开了一种制备布洛芬氨基酸盐的方法。CN101214235公开了一种布洛芬氨基酸盐注射液及其制备方法。CN101669929公开了一种布洛芬液体制剂的制备方法及其用途，该专利公开的布洛芬注射液的制备方法是：先将布洛芬和精氨酸制备成复合物，再加入注射用水和适宜辅料，制成液体制剂。该制剂用于疼痛、发炎和发热的治疗。

CN101669903公开了一种布洛芬氨基酸注射液的制备方法，该制备方法是：先将布洛芬和酪氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷酰胺、丝氨酸中的一种制成复合物，再加入缓冲溶液和注射用水，制成液体制剂，该方法是通过将布洛芬做成复盐形式以解决布洛芬溶解性问题。

CN101569604公开了右旋布洛芬氨基酸盐注射剂及其制备方法。该专利采用右旋布洛芬氨基酸盐作为原料，辅料为碳酸氢钠和注射用水。

WO2005065674公开了一种含有布洛芬和精氨酸的溶液制剂及其制备方法，该制剂中精氨酸与布洛芬的摩尔比小于1∶1，溶液pH值小于7.8。该专利还公开了布洛芬注射液的制备方法：先将精氨酸溶解于适量注射用水中，再在该溶液中加入布洛芬搅拌使其溶解，定容、过滤、调节pH值、灭菌即得。

以上专利或申请专利使用的药物原料是布洛芬精氨酸盐或布洛芬赖氨酸盐中的一种，辅料是碳酸氢钠和注射用水，该制剂主要用于补宜口服给药或不能口服给药情况下的解热、镇痛。但这些专利技术的缺点在于制备注射剂前需要先将布洛芬与氨基酸或碱金属反应成盐或复盐，分离后再制成溶液制剂和注射剂溶液。