[发明专利]顺磁性聚膦腈纳米管磁共振成像对比剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及磁共振成像技术领域，尤其涉及一种新型磁共振成像对比剂的制备方法。

背景技术

磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging，MRI)是一种利用人体组织中某种原子核的核磁共振现象，将所得射频信号经过电子计算机处理，重建出人体某一层面的图像的诊断技术。在临床磁共振成像中，超过30％～40％的诊断需要使用MRI对比剂。MRI对比剂是一些顺磁性和超顺磁性物质，可缩短局部质子弛豫时间，间接改变这些质子所产生的信号强度，提高正常与患病部位的成像对比度，从而显示体内器官的功能状态。目前临床常用的MRI对比剂如马根维显Gd-DTPA，是小分子离子型MRI对比剂，体内渗透压较高，在体内存留时间较短，易经肾脏代谢后迅速排出，不具有组织或器官的选择性，在体内泄漏出的游离Gd(III)会引起细胞内铁沉积的Fenton反应造成细胞纤维化等。近年来，为解决这些问题，众多研究尝试将高分子链引入MRI对比剂中，因为高分子能降低分子的旋转速率，提高弛豫效率，在血管中相对长时间内保持稳定的浓度，而且高分子载体带有连接对人体某一组织或器官具有亲和性的基团，能增强对组织或器官的靶向性。然而，作为药物应用于人体的MRI对比剂，需满足药物的基本要求：具有生物相容性、水溶性好和自身有足够的稳定性，还应满足高弛豫率、靶向性、毒副作用低、在体内有适当的存留时间等特性。因此，寻找满足各方面性能要求的高分子基体一直是研究的一个难点。

聚膦腈(Polyphosphazenes)是主链上以磷氮原子交替排列，侧链为有机取代基的一类新型有机无机杂化高分子，具有优异的光热稳定性、抗氧化性、耐辐射，耐低温、生物相容性及生物可降解性等，在生物医用材料等领域有着广泛的应用。通过纳米技术合成的聚膦腈纳米管，是一类新型的聚合物纳米管材料，具有小尺寸效应、生物相容性和活性功能基团等特点，可利用生物反应活性结合各种功能生物分子(如酶、抗体、细胞等)，因而在纳米生物医学领域有着重要的潜在研究和应用价值。另外，大量文献报道，聚膦腈在室温下利用膦腈环上的氮原子可与各种过渡金属离子(如Ag⁺，Fe²⁺，Ni²⁺，Cu²⁺等)配位(文献1.E.W.Ainscough，et al.，Inorg.Chem.44，7325(2005)；2.E.W.Ainscough，et al.，Polyhedron 25，2341(2006)；3.E.W.Ainscough，et al.，Polyhedron 26，460(2007)；4.T.Itaya，et al.，Polyhedron 21，1573(2002)；5.K.R.Thomas，et al.，Inorg.Chim.Acta.282，127(1999))。

本方法将利用聚膦腈独特的结构和化学合成特性，将聚膦腈纳米管与一些顺磁性金属离子络合，如：钆、铁、锰等，使之成为具有一定靶向性和适宜体内滞留时间、弛豫效率远高于马根维显、毒性小的新型磁共振成像对比剂。其优势在于：i)聚膦腈纳米管具有小尺寸效应和生物相容性等特点，毒性小，可减少药物申报程序环节，容易作为药物上市；ii)聚膦腈纳米管带有活性功能基团，可与生物分子可通过共价键结合，具有靶向性；iii)弛豫率高，为商用磁共振成像对比剂马根维显的12～65倍，且只需含极少量钆就可达到良好的成像对比效果；iv)加工制备工艺简单，设备要求低，易于加工生产。

发明内容

本发明针对现有磁共振成像对比剂的不足，提供了一类新型的聚合物纳米管磁共振成像对比剂的制备方法，该制备方法加工工艺简单，设备要求低，易于加工生产，制备出的顺磁性聚膦腈纳米管磁共振成像对比剂毒性低、弛豫率高、只需含极少量钆就可达到良好的成像对比效果。

本发明制备的顺磁性聚膦腈纳米管磁共振成像对比剂的化学结构式如下式所示：

本发明中所述的顺磁性聚膦腈纳米管磁共振成像对比剂是指聚膦腈纳米管与顺磁性稀土及过渡金属(La，Ce，Pr，Nd，Pm，Sm，Eu，Gd，Tb，Dy，Ho，Er，Tm，Yb，Lu，Sc，Y，Fe，Co，Ni，Mn)离子反应形成的配合物。

本发明顺磁性聚膦腈纳米管磁共振成像对比剂的制备方法如下：