[发明专利]一种合成(Z)-1-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-3,3-二苯基-1-乙烯的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于(Z)-1-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-3，3-二苯基-1-乙烯的制备方法。属于药物及材料合成化工技术领域。

背景技术

含有烯基甲醚基团类化合物是构建天然产物和合成药物的重要中间体(JOC1986，51，773)，也可以用于一些聚合物方面的研究，从而可能对一些新型材料方面的研究有一定贡献(Polym.Sci.Polym.Chem.1992，30，583)。烯基甲醚基团的合成工业上大部分都是从醛或酮出发，然后通过Wittig反应来合成(Synlett，1998，7，765)，得到的化合物都是E/Z-混合物，立体选择性不好，从而直接导致所需构型产物难以分离，纯度不高。化合物(Z)-1-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-3，3-二苯基-1-乙烯的合成若同样采用上述传统的合成方法，也从酮即化合物3-甲氧基-1，1-二苯基-2-酮出发，再经过Wittig反应来合成，由于自身底物的结构限制，会导致产率极其低，并且同样得到的是E/Z-混合物，这样不利于分离得到纯净的单一构型化合物，更不适合于工业化生产。

发明内容

本发明的目的是公开一种高收率，高选择性，低成本，纯化工艺简单，适合工业化生产的合成(Z)-1-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-3，3-二苯基-1-乙烯的方法。

为了达到上述目的，本发明以工业上易得的甲氧基乙酸为原料，通过酰氯化，接着制成Weinreb amide，然后与二苯基锂盐反应成酮，最后经Horner-Witting反应制得目标产物(Z)-1-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-3，3-二苯基-1-乙烯，其中第三、四、五步是本发明的关键。具体反应如下：

其中，化合物(Ⅳ)的合成方法是，以Weinreb amide、二苯甲烷、正丁基锂为原料，四氢呋喃为溶剂，0℃条件下反应6～9h，得到化合物(Ⅳ)。

化合物(Ⅴ)的合成方法是，以上述制得的化合物(Ⅳ)、甲氧基甲基二苯基氧膦、LDA为原料，以四氢呋喃为溶剂，-78℃条件下，反应9～12h，得到化合物(Ⅴ)。

化合物(Ⅵ)的合成方法是，以上述制得的化合物(Ⅴ)、NaH为原料，以四氢呋喃为溶剂，室温条件下，反应5～9h，得到化合物(Ⅵ)。

本发明合成化合物(Ⅳ)、化合物(Ⅴ)、化合物(Ⅵ)的具体操作步骤如下：

通过Weinreb amide得到化合物(Ⅳ)合成：室温条件下，将1g二苯基甲烷溶于8～10体积的THF中，搅拌；室温滴加1～3摩尔当量的正丁基锂至反应体系中，滴加完后，搅拌半个小时，再低温条件下滴加化合物(Ⅲ)，0℃温条件下反应6～9h。TLC检测反应，反应完全后，加1M HCl溶液淬灭反应，乙酸乙酯提取，干燥，旋掉溶剂，得淡黄色液体产物化合物(Ⅳ)。

Horner-Wittig反应来合成化合物(Ⅴ)：-78℃条件下，先制好LDA，再将化合物甲氧基甲基二苯基氧膦加入到反应器中，搅拌半个小时后，再滴加化合物(Ⅳ)，氮气保护，在低温条件下，反应9～12h。TLC检测反应，反应完全后，加H₂O淬灭反应，乙酸乙酯提取，干燥，旋掉溶剂，得白色固体产物化合物(Ⅴ)。

采用Horner-Wittig反应来合成化合物(Ⅵ)：室温条件下，将1g化合物(Ⅴ)溶于8～10体积的THF中，搅拌得到反应体系；低温条件下慢慢加入2～5摩尔比的NaH至反应体系中，加完后，室温条件下反应5～9h。TLC检测反应，反应完全后，加H₂O淬灭反应，乙酸乙酯提取，干燥，旋掉溶剂，得淡黄色液体产物化合物(Ⅵ)。

制备该化合物(Z)-1-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-3，3-二苯基-1-乙烯的方法具有以下优点：

1.本发明采用Weinreb酮合成法来合成化合物(Ⅳ)，由于Weinreb amide较为稳定，并且生成酮的条件温和，操作方便，反应进程可控，不会进一步还原，水解后仅得到酮，产率高达80％以上，因此方法适应于工业化生成。

2.由于本发明采用Horner-Witting反应来合成化合物(Ⅵ)，该方法采用有机锂作碱，其中间体1，2-亚膦酰醇即化合物(Ⅴ)可以被分离纯化，得到纯的非对映异构体，再通过碱NaH进行立体选择性消除，可以得到纯的(Z)-式烯烃即目标产物化合物(Ⅵ)，纯度能到达100％，并且产率高达90％以上。

具体实施方式

实施例1

第一步.甲氧基乙酰氯(Ⅱ)的合成