[发明专利]一种含A官能团和B官能团的N臂星型聚环氧乙烷及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于高分子化学技术领域，具体涉及多臂星型聚环氧乙烷的制备方法。

背景技术

在生物药物载体的研究领域中，聚环氧乙烷(PEO)是最常用的生物相容性聚合物之一，具有安全、无毒的优点。然而，在传统的研究中，往往是将单羟基PEO和双羟基PEO端基的羟基进行修饰转化成高反应活性的官能团，如活泼酯、醛基、酰肼等，且这些线形PEO作为药物载体存在体内循环周期短等诸多问题。因此，对于PEO修饰药物技术的研究趋向于对支化PEO的合成和修饰研究；与相同分子量的线形PEO相比，支化PEO具有流体力学体积较小、在体内的循环期更长、减慢被修饰蛋白质在肾小球中的滤过从而延长药效等特点。

目前，支化PEO的合成主要是通过将含功能端基的线形mPEO通过多次偶联反应偶合到一个多官能团的核上。例如，1995年Monfardini连接将2根mPEO链接到到赖氨酸的两个氨基上得到带两臂的分叉型聚环氧乙烷，然后将赖氨酸的羧基活化成琥珀酰亚胺活化酯，并用于蛋白质修饰研究（BioconjugateChemistry,1995.6,62-69.）。Veronese等人在1996年报道了天冬酰胺酶与线形mPEO（5000）或树枝型mPEO₂结合后的比较研究，数据表明在肿瘤患者的治疗中使用mPEO₂修饰的天冬酰胺酶十分有利（JournalofControlledRelease,1996.40,199-209.）。黄骏廉等利用依次叠加的偶合方法合成了8臂星型PEO（多臂树杈型功能化聚环氧乙烷制备方法及它在药物中的应用.2002:CN1381512A.）。但是，利用这些偶合方法合成仅含单一功能基团的星型聚合物的缺点在于线路太长、步骤繁琐、价格昂贵且不能大批量生产，在偶合过程中能保证全部接上，目标产物的单分散性指数较大。

基于上述缺点，王国伟等利用含保护羟基的多官能团引发剂直接引发环氧乙烷(EO)进行开环聚合(ROP)，并结合聚合物的后修饰方法制备了仅含单一官能基团的多臂星型聚环氧乙烷（一种含单一活性功能基团的多臂星型聚环氧乙烷及其制备方法.2009:CN200910047609.3）。

但是，在实际的应用中，往往还需要将两种或两种以上的功能基团选择性地引入到多臂聚环氧乙烷。目前的文献中，所合成多臂PEO的每条PEO臂的端基往往含有相同的官能团，这类星型PEO在药物修饰中没有太大用途，因为每个官能团都会和药物的活性点反应，引起偶联反应。例如，研究者们相继合成了以C₆₀封端的三臂PEO（Macromolecules,1998,31,6030-6033.），或以羟基为末端集团的多臂星型PEO（Macromolecules,2000.33,5418-5426.，Polymer,2003.44,5067–5074）。所以，解决这一问题的方法是设计更合理的小分子引发剂，使该引发剂能够选择性地引发环氧乙烷(EO)进行开环聚合(ROP)生成多臂PEO后仍可选择性地进行修饰，而类似的合成方法以及所合成的同时含1个A官能团和N个B官能团的N臂星型聚环氧乙烷（PEO_N）至今未见文献或专利报道。

同时，这种含有不同功能基团的多臂星型PEO的成功合成也将促进对基于PEO链段的复杂结构聚合物的合成和性能研究。所以，开发新的具有普遍意义的同时含多个不同官能团的多臂星型PEO的方法具有很重要的理论和应用价值。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有多种用途的N臂星型聚环氧乙烷（PEO_N）及其制备方法。

本发明提供的N臂星型聚环氧乙烷（PEO_N），同时含1个A官能基团和N个（N=2或3）B官能基团,其化学结构为：

。

其中，每条PEO臂的聚合度m在18-100之间，A是N臂星型PEO_N核心位置的官能基团，且A代表下列官能基团之一：

。

B是每条PEO臂端基的官能基团，且B代表下列官能基团之一：

。

本发明提出的同时含1个A官能基团和N个（N=2或3）B官能基团的N臂星型聚环氧乙烷(PEO_N)的制备方法如下：