[发明专利]药剂释放控制组合物及药剂释放性医疗器具

说明书

技术领域

本发明涉及药剂释放控制组合物等，尤其涉及对医疗器具等赋予药剂释放功能的药剂释放控制组合物及保持其的药剂释放性医疗器具，特别是支架(Stent)。

背景技术

近年，为了能够有效发挥药效，不仅对新药甚至对已知药物大力开发其制剂及给药技术。例如有用特殊的覆膜对药剂进行涂覆，使其过一定的时间后才释放药效组分的制剂技术。还有以药物传递系统(DDS)概念为基础，利用以脂质体为首的纳米球(nano sphere)、微胶囊的制剂技术得以广泛的研究。并且，这些DDS所追求的功能有，释放控制性、目标导向性、摄取·给药容易性和增强效果·降低副作用等。

至今为止，作为利用于DDS的药剂缓释材料，一直被深入研究的有聚乳酸、乳酸/乙醇酸共聚物等聚合物基体(matrix)材料(专利文献1和2，非专利文献1)。但是，若仅仅向这些生物降解性聚合物中混合药剂，则在所传递处通常是无法获取期待的药剂释放速度的。因为在这种聚合物基体中，药剂扩散移动的速度非常慢并且不易从其中游离(非专利文献1)。为了解决所述问题，已研发了通过将聚合物基体制成多孔体，或制成颗粒化以增加接触面积，进而确保或增加药剂释放量的技术，并且正处于实用化的过程中。对于上述聚合物基体，极为重要的是制成多孔体时对孔径的控制，并且需要高度的条件设定，所以不可避免地导致了制造成本的上升。

另一方面，随着医工学的进步，已开发出主要以诊断和治疗为目的，通过在活体内外结合、埋入或留置一些医疗用具、器件或装置等而达到所期望的目的的技术。而对于如导管、支架、人造血管等医疗用具上直接使用如上述的聚合物基体技术，多数人基本上持否定态度。这是由于，很难通过涂覆法在这些医疗器具的表面上形成多孔体，并且在该领域中，考虑到活体排异反应，反而需要平滑平面。

适用于活体内的医疗器具之一的支架是用于治疗心脏冠状动脉闭塞症的。即留置在血管内的支架能够补充切开部分的同时，防止血管的收缩，有效降低心脏冠状动脉闭塞症患者的复发概率。

至今为止，已公开有各种关于治疗心脏冠状动脉闭塞症为首的动脉血管闭塞症用的支架的材料、形状、以及手术方法。但是，以前的材料仍然无法完全避免再狭窄、再闭塞的危险，进而导致使用支架的血管成形术的适用范围变小。因此，医疗现场非常需要一种再狭窄、再闭塞危险少的支架。

并且，将抗癌剂、免疫抑制剂、抗生剂、抗凝固剂等，与各种高分子材料进行组合而成的药剂释放型支架也一直在研发中(非专利文献2)。但是，此类药剂释放型支架中，对释放药剂的时机、其释放速度、释放量以及释放时间，根据要求进行设定，在现实上并不容易。例如，有可能出现，在留置后的初期发生猝发性的释放而无法实现持续的、缓释的释放，或者搭载药剂的方式有问题，导致从留置于体内的支架脱落的情况。

作为上述抗凝血剂，已知的有，作为抗凝血酶药的阿加曲班(Argatroban)和作为抗血小板药的盐酸沙格雷酯(Sarpogrelate Hydrochloride)。专利文献3和4所公开的导管(catheter)，是通过缓释阿加曲班而具有抗血栓性的医疗器具。现状是，至今为止，还没有将抗凝血酶药的阿加曲班或盐酸沙格雷酯用于支架并对其效果进行具体验证的例子，对于该药剂可使支架表现抗凝固性的必要释放速度，则完全不为人知。

专利文献1：日本特开平9-151136号公报

专利文献2：日本特开平9-255590号公报

专利文献3：日本特开平6-292711号公报

专利文献4：日本特开平6-292718号公报

非专利文献1：【高分子加工】第45卷、第5号、222页、第6号、270页，1996年

非专利文献2：“Drug-Eluting Stent”，医学书院，2003年

发明内容

鉴于上述状况和问题，本发明人经过专心研究完成了本发明。即，发现了通过添加某种脂溶性低分子化合物，可加快药剂释放，进而完成了本发明。本发明提供可加快药剂释放且能够长期稳定地连续释放药剂的组合物，以及适用该组合物的药剂释放性医疗器具。

并且，本发明人进一步对上述的药剂的搭载形态是否也在很大程度上影响释放速度和连续释放时间，进行了专心研究。其结果发现，作为搭载该药剂的高分子材料，与药剂和高分子的相溶性对于在一定时间内缓释上述药剂具有重要的作用，优选搭载于非晶性高分子的事实，进而完成了本发明。

还发现通过将支架基材制成多孔体并将搭载了药剂的高分子材料保持在其孔内，能够使该药剂缓释一定时间。