[发明专利]一种替诺福韦酯的产业化生产工艺

权利要求书

1.一种结构如式(II)所示的替诺福韦酯的生产工艺，所述生产工艺包括下列步骤：

(1)以结构如式(VII)所示的腺嘌呤和结构如式(VIII)所示的R-碳酸丙烯酯为起始原料，制得结构如式(VI)所示的R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤；

(2)所得R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤与结构如式(V)所示的对甲苯磺酰氧基膦酸二乙酯在醇镁的催化下进行缩合反应，制得结构如式(IV)所示的R-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤；

(3)所得R-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤水解得到式(III)所示的替诺福韦；

(4)所得替诺福韦在弱碱性物质催化下与氯甲基碳酸异丙酯缩合，制得结构如式(II)所示的替诺福韦酯；

2.如权利要求1所述的替诺福韦酯的生产工艺，其特征在于所述步骤(1)具体包括：腺嘌呤和R-碳酸丙烯酯在碱性催化剂下缩合反应，充分反应后分离得到粗品，粗品经精制得到R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤。

3.如权利要求2所述的替诺福韦酯的生产工艺，其特征在于所述步骤(1)中：腺嘌呤和R-碳酸丙烯酯的反应以二甲基甲酰胺或二甲基亚砜为反应溶剂，所述的碱性催化剂为氢氧化钠或氢氧化钾；腺嘌呤和碱性催化剂的摩尔比例为7.5～15∶1；反应温度控制在100～130℃；粗品精制采用的精制溶剂为低级脂肪醇或者低级脂肪醇和甲苯的混合物，其中甲苯在混合物中的体积含量不超过30％。

4.如权利要求1所述的替诺福韦酯的生产工艺，其特征在于所述步骤(2)具体包括：无水无氧条件下，R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤在醇镁的催化下与对甲苯磺酰氧基膦酸二乙酯缩合；充分反应后用有机酸中和，蒸除溶剂，加入二氯甲烷和水，搅拌后析出镁盐，过滤分水，有机层浓缩得到R-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤。

5.如权利要求4所述的替诺福韦酯的生产工艺，其特征在于所述步骤(2)中：R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤与对甲苯磺酰氧基膦酸二乙酯的缩合反应以二甲基甲酰胺为反应溶剂；所述的醇镁催化剂选自C1～C4的醇的镁盐化合物；所述R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤和醇镁的投料摩尔比为1∶0.5～1.5；R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤与对甲苯磺酰氧基膦酸二乙酯的缩合反应温度为50～90℃；中和所用的有机酸为甲酸、乙酸或丙酸。

6.如权利要求1所述的替诺福韦酯的生产工艺，其特征在于步骤(3)所述的水解在水解试剂氢溴酸的作用下进行；所述的步骤(3)具体包括：将步骤(2)所得R-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤加入氢溴酸水溶液中，升温水解，充分反应后冷却，加入有机溶剂萃取，水层用碱液调节pH值为2.5～3.5，冷却析晶，过滤，水精制，干燥后得到替诺福韦。

7.如权利要求6所述的替诺福韦酯的生产工艺，其特征在于所述步骤(3)中：萃取用有机溶剂选自下列之一：二氯甲烷、乙酸乙酯、正己烷、氯仿；水解反应温度控制在80～100℃；所述R-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤与氢溴酸的投料摩尔比为1∶4～8。

8.如权利要求1所述的替诺福韦酯的生产工艺，其特征在于所述步骤(4)具体包括：替诺福韦和氯甲基碳酸异丙酯在弱碱性物质的催化下缩合，充分反应后冷却，加入水和二氯甲烷萃取，碱性水溶液洗涤二氯甲烷层，干燥、蒸除二氯甲烷得到粗品，粗品中加入低极性溶剂，冷却析晶得到替诺福韦酯。

9.如权利要求8所述的替诺福韦酯的生产工艺，其特征在于所述步骤(4)中：所述弱碱性物质为三乙胺、碳酸氢钠或碳酸钠，所述替诺福韦和氯甲基碳酸异丙酯的反应以1-甲基-2-吡咯烷酮为反应溶剂，反应温度控制在45～80℃，洗涤二氯甲烷层所采用的碱性水溶液的pH在7.5～10.0，所述低极性溶剂选自下列之一：乙酸乙酯、环己烷、石油醚、正己烷。

10.如权利要求1所述的替诺福韦酯的生产工艺，其特征在于所述的生产工艺按照如下步骤进行：

(1)N₂保护下，在反应溶剂二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中，腺嘌呤和R-碳酸丙烯酯在碱性催化剂下于100～130℃进行缩合反应；充分反应后分离得到粗品，粗品经精制，得到R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤；所述的碱性催化剂为氢氧化钠或氢氧化钾，所述腺嘌呤和碱性催化剂的投料摩尔比例为7.5～15∶1；精制采用的精制溶剂为低级脂肪醇或者低级脂肪醇和甲苯的混合物，其中甲苯在混合物中的体积含量不超过30％；

(2)无水无氧条件下，在二甲基甲酰胺中，R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤在醇镁的催化下与对甲苯磺酰氧基膦酸二乙酯于50～90℃的温度条件下缩合；充分反应后用有机酸中和，蒸除溶剂，加入二氯甲烷和水，搅拌后析出镁盐，过滤分水，有机层浓缩得到R-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤；所述的醇镁催化剂选自C1～C4的醇的镁盐化合物；中和所用的有机酸为甲酸、乙酸或丙酸；所述R-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤和醇镁的投料摩尔比为1∶0.5～1.5；

(3)将步骤(2)所得R-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤加入氢溴酸水溶液中，升温至80～100℃水解，充分反应后冷却，加入有机溶剂萃取，水层用碱液调节pH值为2.5～3.5，冷却析晶，过滤，水精制，干燥后得到替诺福韦；所述R-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤与氢溴酸的投料摩尔比为1∶4～8；萃取用有机溶剂选自下列之一：二氯甲烷、乙酸乙酯、正己烷、氯仿；

(4)步骤(3)所得替诺福韦和氯甲基碳酸异丙酯在1-甲基-2-吡咯烷酮中在弱碱性物质的催化下于45～80℃进行缩合反应，充分反应后冷却，加入水和二氯甲烷萃取，用pH在7.5～10.0的碱性水溶液洗涤二氯甲烷层，干燥、蒸除二氯甲烷后得到粗品，粗品加入低极性溶剂，冷却析晶得到替诺福韦酯；所述弱碱性物质为三乙胺、碳酸氢钠或碳酸钠，所述低极性溶剂选自下列之一：乙酸乙酯、环己烷、石油醚、正己烷。