[发明专利]2-(3,3,5,5-四甲基环己基)苯胺的制备方法

说明书

本申请是申请日为2006年5月25日、申请号为200680009001.6(国际申请号为PCT/JP2006/310450)、发明名称为“[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪化合物的制备中间体”的申请的分案申请。

技术领域

[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪化合物中存在具有细胞粘连抑制作用或细胞浸润抑制作用的化合物，本发明涉及一种用于制备该[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪化合物或其药理学上允许的盐的有用的制备中间体。

背景技术

炎症反应中，在炎症部位可见以嗜中性粒细胞、淋巴细胞等为代表的白细胞的浸润像。

白细胞的浸润是指嗜中性粒细胞或淋巴细胞等白细胞被细胞因子、趋化因子(chemokine)、脂质及补体等激活，与被IL-1、TNFα等细胞因子活化的血管内皮细胞发生被称为滚动(rolling)或圈合(tethering)的相互作用，从而与血管内皮细胞粘连(adhesion)后，游走到血管外及周边组织中。

如下所述，已经报道了多种炎症性疾病及自身免疫疾病和白细胞的粘连或浸润的关联性。基于上述事实，人们期待具有细胞粘连抑制或细胞浸润抑制作用的化合物能够成为上述疾病的治疗或预防剂。

(1)炎症性肠疾病(溃疡性大肠炎、克罗恩病等)的治疗或预防剂(参见非专利文献1，2，3)

(2)肠易激综合征的治疗或预防剂(参见非专利文献4)

非专利文献1：Inflammatory Bowel Disease(N.Engl.J.Med.，347：417-429(2002))

非专利文献2：Natalizumab for active Crohn’s disease(N.Engl.J.Med.，348：24-32(2003))

非专利文献3：溃疡性大肠炎在活动期中的粒细胞吸附疗法(日本Apheresis学会杂志18：117-131(1999))

非专利文献4：A role for inflammation in irritable bowel syndrome(Gut.，51：i41-i44(2002))

发明内容

[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪化合物是一种新型化合物，作为炎症性肠疾病(特别是溃疡性大肠炎或克罗恩病)、肠易激综合征、风湿性关节炎、银屑病、多发性硬化症、哮喘、特应性皮炎等起因于白细胞的粘连及浸润的各种炎症性疾病及自身免疫疾病的治疗或预防剂有用，且具有优良的细胞粘连抑制作用及细胞浸润抑制作用，本发明提供适合工业上大量合成的用于制备[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪化合物的制备中间体。

鉴于需要一种作为医药有用的化合物的工业制备方法，本发明人等进行了深入的研究，结果发现了适合工业上大量合成[2-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]哌嗪化合物的制备方法及其制备中间体，该制备方法具有以下优点：(1)不采用柱色谱法进行精制；(2)不使用具有爆炸性的制备中间体；(3)不使用卤素类溶剂；(4)使用比较廉价的原料等，基于以上发现，完成了本发明。

即，本发明包括下述内容。

[1]通式(A)表示的化合物或其盐。

{式中，R¹及R²分别独立地表示氢原子或氨基的保护基团，或者，R¹与R²可以一起形成可以具有取代基的吡咯环、可以具有取代基的哌啶环或可以具有取代基的哌嗪环，

用下式表示的键(B)表示单键或双键，

在键(B)为单键时C表示羟基或氢原子，在键(B)为双键时C不存在。}

[2]如[1]所述的化合物或其盐，用通式(A-1)表示。

{式中，R¹¹及R¹²分别独立地表示氢原子或氨基的保护基团，或者，R¹¹与R¹²可以一起形成可以具有取代基的吡咯环或可以具有取代基的哌啶环。}

[3]如[1]所述的化合物或其盐，用通式(A-2)表示。

{式中，R¹¹及R¹²分别独立地表示氢原子或氨基的保护基团，或者，R¹¹与R¹²可以一起形成可以具有取代基的吡咯环或可以具有取代基的哌啶环。}