[发明专利]一种1-(4-溴苯甲基)-2-n-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲醛的制备方法

说明书

技术领域

本发明所述制备1-(4-溴苯甲基)-2-n-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲醛，是合成新型非肽类血管紧张素II受体拮抗剂-降血压药洛沙坦类的重要中间体。它与2-[N-(三苯甲基)-四氮唑]苯基硼酸经Suzuki反应后，再经还原或不还原，脱保护基，氢氧化钾成钾盐：

背景技术

关于2-n-丁基-4-氯-5-甲醛-1H-咪唑与4-溴苄基溴缩合反应的文献报导较多，如US5,130,439；US5,310,928；WO9916437；WO9517396；J.Org.Chem.，Vol，59No.21，1994，p6394等均有报导，但要将1-(4-溴苯甲基)-2-n-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲醛分离出来，只有US5,130,439；US5,310,928中，其方法是：用0.6mol(119g)2-丁基-4-氯-5-甲醛-1H-咪唑，0.6mol(153.02g)4-溴苄基溴，0.75mol(103.5g碳酸钾和900mlDMAc混合，在室温下搅拌4小时。将反应物稀释在1.2升甲苯和1.8升水的混合液中，混合搅拌1小时后分层，有机层用900ml水洗两次，硫酸镁干燥，过滤、浓缩得残油191.71g，收率89.9％。可是，在J.org.Chem.，Vol.59，No.21，1994，P6392：

可见上述的残油是一种极不纯的的混合物。由下述实例1也证实了这一点。

另外，特开平11-171869，研究了咪唑在有机溶剂中，比表面积0.6m²/g以上的碱粒子存在下，与N-烷基化剂的反应。时，过滤，滤液冷却到0℃，加入15℃水320ml，析出结晶，过滤，得1-(4-溴苯甲基)-2-n-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲醛55.8g，收率98.0％。但，根据J.org.Chem.，Vol.59，No.21，1994，P6392，也是一个包含有同分异构体等在内的不纯物质。

发明内容

本发明提供了一种1-(4-溴苯甲基)-2-n-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲醛合成和精制方法。

本发明的技术解决方案为：

一种1-(4-溴苯甲基)-2-n-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲醛的制备方法，其特征在于：将-n-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲醛与4-溴苄基溴在DMF溶剂中，以加入碳酸钾的条件下反应得1-(4-溴苯甲基)-2-n-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲醛，其反应式为：

进一步地，所述反应中碳酸钾分批加入，加入碳酸钾的时候控制温度-10--5℃，反应温度20-27℃，搅拌反应时间为4-6小时。

进一步地，上述反应结束之后，过滤去除产生的无机盐及其杂质，滤液减压蒸除溶剂，残留物在醇类中结晶析出，得到目标产物；所述结晶温度-8--10℃，时间2-3小时，然后再升温至到-5±1℃，搅拌1小时。

进一步地，上述DMF溶剂使用的量为4-溴苄基溴量的1.5-2.0倍。

本发明的优点在于：采用上述工艺，使目标产品纯度[HPLC]达到98.0％以上，熔点35.5-41℃，收率87.76％。且可回收溶剂DMF，降低了原料成本。

附图说明

图1为本发明实施例1的HPLC图；

图2为本发明实施例2的HPLC图；

图3为本发明实施例3的HPLC图；

图4为本发明实施例4的HPLC图。

具体实施方式

例1.在500ml的三口烧瓶中依次加入2-n-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲醛(BCFI)31g(0.1614mol)，4-溴苄基溴(4-BBB)41.5g(0.1629mol)，N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)200ml，通入氮气保护，冷却到-5℃，分批加入无水碳酸钾24g(0.1736mol)，加完后，温度不超过-4℃，后在-5～0℃之间搅拌反应2小时，自然升温，升至27℃，反应4小时左右，后过滤除去生成的无机盐及其他杂质，用60mlDMAc洗涤滤餅，滤液稀释在420ml甲苯和600ml水中，搅拌混合后，分层、水洗有机层300ml×2，有机层用硫酸镁干燥，真空浓缩至无液滴，得残油61.5g。放置一个月以后，有结晶析出，滤出结晶，从附图1的HPLC图看，目标物纯度93.51％。