[发明专利]含有孕激素和/或雌激素和5-甲基-(6S)-四氢叶酸的药物组合物

说明书

本发明专利申请是于2006年5月15日递交的第200680016410.9号中国专利申请的分案申请。 

技术领域

本发明涉及含有孕激素、雌激素和5-甲基-(6S)-四氢叶酸的药物组合物，其可用作口服避孕药，并且还预防由叶酸缺乏导致的病症和畸形，而同时不掩蔽维生素B₁₂缺乏的症状。 

背景技术

在生育控制领域活跃的药物公司一直努力改进现有的避孕药。其中不仅包括通过开发新物质增加避孕可靠性，也包括改进使用的方便性。与之相反，也正在寻求将避孕与疾病预防相结合的新方法。 

认为一些疾病与叶酸缺乏有关。因此，例如以叶酸形式给药叶酸类可以将心血管病症和某些恶性病症(如乳癌或结肠癌)的风险降至最低。 

胎儿发育缺陷是育龄女性叶酸缺乏导致的特别严重的后果。因此，与叶酸水平足够高的女性相比，叶酸水平低的女性生育患有先天性畸形如神经管缺陷、心室瓣膜缺陷和泌尿生殖器缺陷的婴儿的风险升高。 

神经管缺陷是最常见的中枢神经系统先天性畸形。它们是由在胚胎发育约第三至第四周时神经管闭合不全引起的。神经管缺陷包括脊柱裂(有些情况下伴有脑脊膜膨出或脊髓脊膜膨出)、脑膨出和无脑畸形，其特征为脑区域的部分或全部缺失。患有无脑畸形的儿童实际上不能存活。 

脊柱裂的特征是椎弓闭合不全。取决于损伤性质，其后果是各种感觉以及运动缺陷形式的终身残疾。因此，例如三分之二的儿童和成人由于肌肉瘫痪而依赖于轮椅。治疗需要遮盖缺陷，安装分流器引流脑脊液以及漫长的整形外科和神经学康复。平均医疗费用为每名儿童 

假定世界上有大约250000名新生儿患有神经管缺陷。新生儿缺陷在德国和美国是大约每1000名新生儿1-2名。在德国，每年约有500名活婴患有神经管缺陷，而另有500例基于产前超声诊断而终止妊娠。 

受孕时以及妊娠初期的叶酸水平足够高对于避免神经管缺陷是关键的。通常认为红细胞叶酸水平至少为906nmol/l对于减少神经管缺陷的频率是期望的。 

已知在受孕前后正确的时间摄入叶酸可使神经管缺陷减少50-70％。在美国实践的叶酸强化食品已经显著降低了神经管缺陷的发病率，在加拿大和智利实际已降低超过50％。 

但是，象例如在德国这样自愿在食品中添加叶酸和摄入叶酸产品却都不能使所有的育龄女性达到足够的程度。首先，很多女性没有意识到神经管缺陷的风险以及摄入叶酸使相应风险降至最低的可能性。因此，在很多国家，她们中远远低于10％在受孕时间前后服用叶酸产品。第二，尽管现代避孕方法使用越来越方便，但是很多妊娠都是计划外受孕—在美国估计达到50％(Inst.of Medicine 1998，NEJM2004)，这样，在受孕前有准备的摄入叶酸产品也从开始就被排除了。此外，例如在美国，约5-8％的使用者没有可靠地服用口服避孕药。 

因此，专利US 6,190,693(Kafrissen等)的目的是在口服避孕药的使用者中预防某些可以用叶酸治疗的病症。Kafrissen通过向口服避孕药中加入叶酸实现这一目的。他公开了一种使用一种药物组合物给药叶酸的方法，所述药物组合物含有具有避孕活性的常规物质和叶酸。 

但是，向口服避孕药中引入叶酸本身就有严重的健康风险，因为叶酸可能掩蔽维生素B₁₂缺乏例如巨幼红细胞性贫血的早期但仍可治疗的症状。这是因为由维生素B₁₂缺乏引起的血液症状可以被额外给药叶酸很好地治疗，使得很难检测出维生素B₁₂缺乏，或根本检测不出维生素B₁₂缺乏，因此结果诊断不出来维生素B₁₂缺乏。然后神经精神症状例如感觉异常和共济失调也得不到治疗，反而可能不可逆地恶化。 

因此，专利申请WO 03/070255(Coelingh Bennink)的目的是避免含有叶酸的口服避孕药的使用者中的由于掩蔽维生素B₁₂缺乏症状而引起的健康风险。Coelingh Bennink通过向口服避孕药中加入维生素B₁₂来实现该目的。他公开了一种口服激素避孕药的试剂盒，其包含雌激素和/或孕激素、四氢叶酸和必须的维生素B₁₂。