[发明专利]用于治疗哮喘的药物组合物

说明书

本申请是分案申请，其母案是申请日为2002年8月27日、申请号为02816685.X和发明名称为“用于治疗哮喘的药物组合物”的申请。

技术领域

本发明涉及不含氯氟烃类物质(CFC′s)的气溶胶混悬制剂。更特定地，本发明涉及基本不含CFC′s的制剂和在药物应用中，尤其是在计量剂量的加压吸入器(MDI′s)中有特殊功用的制剂。

背景技术

已经证明计量剂量的吸入器是有效的口和鼻传递系统，其已被广泛用来为哮喘病患者传递支气管扩张的和甾类化合物，而且还用其来传递其它化合物如戊双脒和非-支气管扩张药类抗炎药。以这种方式给药的化合物起效迅速或没有任何显著的副作用，这使得许多化合物都被制备成通过这种途径进行给药的形式。药物一般通过一种一般包含一种或多种具有适宜的蒸气压并适于口或鼻给药的推进剂的推进系统来进行传递。更优选的推进剂系统一般包含CFC推进剂11、CFC推进剂12、CFC推进剂114或其混合物。经常通过将较不易挥发的液体赋形剂与推进剂进行混合来调节该推进剂系统的蒸气压。

但是，推进剂CFC 11、CFC 12和CFC 114属于一类与大气中臭氧的消耗有关的被称为氯氟烃类物质的化合物。已经假定臭氧可阻断某些有害的UV线，因此，大气臭氧含量的降低将导致皮肤癌的发病率增加。在20世纪70年代，采取了一些措施来减少CFC从气雾剂的发射。使用其它推进剂如烃类或以不同的方式对产品进行传递。因为CFC在药用中的用量相对较低，即低于总CFC发射量的1％，并且因为健康效益与计量剂量的吸入器有关，所以那时没有采取措施来限制计量剂量的吸入器中CFC推进剂的应用。

但是，连续的和更完善的臭氧测量已经表明较早采取的对CFC用量的限制措施并不够，因此，必需采取另外的更有效的措施来显著降低CFC的排放。已经提出的建议是基本停止CFC的制造。因此，从中期和长期度来看不能继续使用CFC。虽然已经进行了一些努力来使用不加压的计量剂量的吸入器，但是这些装置中的许多一直没有取得完全的成功。涉及这些装置的一些性能问题有：传递的剂量不均匀、机械复杂性、每单位气雾剂容器所需剂量的规定、要符合严格的调控标准、以及因为其对于患者应用而言，特别是当患者急需该药物时，其由于体积大和/或笨重而难以用于个体。

因此，需要不含CFC的加压的气溶胶制剂，如基本不含CFC′s的计量剂量的吸入器类物质。无-CFC的推进剂系统必需符合一些加压的计量剂量的吸入器的标准。其必需无毒、稳定和不与药物以及阀/驱动器中的其它主要成分发生反应。发现的一种适宜的推进剂是CF₃CHFAF₃，也被称为HFA 227、HFC 227或1，1，1，2，3，3，3七氟丙烷。此后，这种推进剂将被称为HFA 227。然而，HFA227的某些物理性质，即的极性和溶解度不同于常用的CFC推进剂。常用的表面活性剂在HFA 227中是可溶的。此外，在药物以溶液形式进行传递的情况中，药物不易溶解于这种推进剂中。当用HFA 227替代CFC推进剂时，HFA 227和之前使用的CFC推进剂之间的极性差异可导致药物的不同传递。虽然在CFC推进剂中并不会发生，但在该非-CFC推进剂中药物可能成乳、沉淀或结块。另一种该类非-氯氟烃推进剂是氢氟碳134a，也被称为1，1，1，2-四氟乙烷或HFA 134a。此后，这种推进剂将被称为HFA 134a。

现有技术中位于计量剂量的吸入器中的包含莫米松和HFA 227的制剂用乙醇来将结晶状的莫米松和推进剂共同进行混悬。这些制剂在长时间内都具有改善的稳定性。

上述的特定组合不能提供所需的溶解度、稳定性、低毒性、准确剂量、合适的粒度(如果是混悬液的话)和/或与常用的计量剂量的吸入器的阀部件的相容性。因此，需要一种不存在上述缺点的用于治疗哮喘的不含CFC的制剂以及制备该制剂的方法。

本发明的概述

因此，本发明涉及一种制造基本不含CFC′s的具有改善的稳定性和与药物的相容性并相对易于制造的无毒制剂的方法。

本发明还涉及一种包含用于吸入的气溶胶混悬制剂的计量剂量的吸入器，所述用于吸入的气溶胶混悬制剂包括：有效量的莫米松糠酸盐；有效量的福莫特罗延胡索酸盐；和1，1，1，2，3，3，3，-七氟丙烷；其中莫米松糠酸盐与福莫特罗延胡索酸盐的比例为约400μg莫米松糠酸盐∶约12μg福莫特罗延胡索酸盐至约50μg莫米松糠酸盐∶约6μg福莫特罗延胡索酸盐，其中福莫特罗延胡索酸盐与莫米松糠酸盐一起絮凝，并且其中该制剂基本不含载体。