[发明专利]吡嗪芳酸醚类化合物、制备方法和医药应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类吡嗪芳酸醚化合物，可用于治疗心脑血管疾病， 本发明还公开了其制备方法含有它们的药物组合物。

背景技术

血栓栓塞是导致心脑血管疾病的重要因素之一，冠状动脉疾病及其相应的缺血并发症可 引起多种临床综合症，如中风、心肌梗塞或外周动脉疾病，主要病因就是在动脉中形成的血 栓堵塞血管，引起严重缺血。以冠状动脉血栓和脑血栓为核心的血栓栓塞性疾病在我国也有 很高的发病率和死亡率，因此，防止血栓也就成了心血管疾病领域当今最为热门的研究课题 之一。血小板聚集是正常凝血机制中的一个关键环节，血小板的粘附、聚集和释放反应导致 血栓形成。抗血小板聚集药物是指可抑制血小板的粘附和聚集功能，阻止血栓形成的药物， 因此在治疗血栓栓塞性疾病中发挥重要作用。血栓烷素(TXA₂)是花生四烯酸代谢过程中生 成的具有很强生理活性的产物。TXA₂对血管张力具有调节作用，可使血管、支气管和平滑肌 收缩，具有强烈的血小板聚集作用，能促使血小板聚集形成血栓。临床研究结果表明，许多 心血管疾病的发生与TXA₂的过多生成有关。

奥扎格雷和Dazoxiben为高度选择性的TXA₂合成酶抑制剂，具有很高的抗血小板聚集作 用，参见Iizuka.K，Akahane.K，Momose.D，et al.Highyl selective inhibitors of thromboxane synthetase.1.Imidazole Derivatives.J.Med.Chem.1981，24(10)：1139-1148。能抑制脑血栓形成 和脑血管痉挛。临床上主要用于急性脑梗死、冠心病和心绞痛的治疗，参见宋波，蒋从清， 操传斌等，奥扎格雷钠治疗不稳定型心绞痛的临床研究，中华全科医师杂志，2006，5(4)： 255-256；武金颖，奥扎格雷钠治疗急性脑梗死42例临床观察。奥扎格雷和Dazoxiben的结 构式见下图。

我国中药资源丰富，从传统的活血化淤中药中筛选具有抑制血小板聚集作用的成分作为 先导化合物，利用现代药物化学研究原理对先导化合物进行合理药物设计、合成，从中筛选 出疗效更好、副作用少、生物利用度高，半衰期较长的治疗血栓栓塞性疾病药物具有重要的 理论意义和临床应用价值。

发明内容

本发明以取代吡嗪基替代奥扎格雷和Dazoxiben中碱性基团咪唑基，与传统活血化淤中 药中的有效成份阿魏酸等芳酸进行拼合，设计合成了本发明的吡嗪芳酸醚类化合物。体内药 理筛选结果表明，本发明化合物对ADP诱导的血小板聚集具有明显的抑制作用，显示出良好 的开发前景。

本发明的化合物结构式如下：

其中n＝0或1，

并且当n＝0时，R₁表示氢、5-甲基或6-甲基，R表示氢、3-甲氧基、4-甲氧基或3，5- 二甲氧基；

当n＝1时，R₁表示氢、5-甲基或6-甲基，R表示氢、3-甲氧基、4-甲氧基或3，5-二甲 氧基。

化合物结构式见表1：

表1.吡嗪芳酸醚类化合物的编号及结构

最优选的化合物为：

4-(吡嗪-2-基-甲氧基)苯甲酸；

4-(吡嗪-2-基-甲氧基)-3-甲氧基苯甲酸；

3-(吡嗪-2-基-甲氧基)-4-甲氧基苯甲酸；

(E)-3-[4-(吡嗪-2-基-甲氧基)苯基]-丙烯酸。

本发明的化合物可以用一下方法制备：

更优选的制备方法包括：

步骤一、2-氯甲基吡嗪、2-氯甲基-6-甲基吡嗪、2-氯甲基-5-甲基吡嗪(A)的合成