[发明专利]难溶性抗肿瘤药物的超饱和自微乳化给药系统及制备方法

说明书

技术领域

本发明属药物制剂技术领域，涉及给药系统，具体地说，本发明涉及一种难溶性抗肿瘤药物的超饱和自微乳化给药系统及其制备方法。

背景技术

9-硝基喜树碱(9-Nitrocamptothethin，9-NC)是一种新型的喜树碱半合成衍生物，又名鲁比替康。临床药理实验研究证明它比现已投入临床使用的其它喜树碱类药物毒性都低，独特的优点是口服有效。有研究报道，动物实验结果显示其对多种癌细胞具有强抑瘤活性，尤其对胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌等有特效。有望成为治疗胰腺癌、卵巢癌及前列腺癌症的特定药物。目前，美国Supergen公司已经完成该药胰腺癌的三期临床，正在申请FDA的新药批准。美国癌症研究组织ECOG认为9-NC极有可能成为治疗晚期胰腺癌的一线用药。9-硝基喜树碱作为抗癌药物具有很大的临床价值。

紫杉醇(Paclitaxel，PTX)是从红豆杉属植物中分离提取的一种含有紫杉烷结构的新型抗癌药，具有微管稳定作用，能抑制细胞有丝分裂，使细胞增殖阻滞于G2/M期，进而诱导细胞凋亡，是一种高效的细胞毒类药物。自1992年FDA批准PTX用于卵巢癌的临床治疗以来，由于其独特的微管稳定作用已被广泛应用于乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、头颈部肿瘤、非小细胞肺癌以及与艾滋病相关的Kaposi肉瘤的治疗。

9-硝基喜树碱和紫杉醇均属于生物利用度差的药物：9-硝基喜树碱在水和有机溶媒中的溶解度均极差，溶出速度很慢；紫杉醇在水中的溶解度极低，约为1μg/ml。因所述的药物分子结构复杂，研究显示，改变pH值、成盐法、助溶剂都不能很好地解决其溶解度问题。近期有研究表明，P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)、多药耐药相关蛋白(MRP)和肺耐药相关蛋白(LPR)和有机阴离子转运载体(cMOAT)等种转运蛋白载体影响喜树碱类药物及紫杉醇吸收，因此，解决该药物口服生物利用度差的问题成为重要的药剂学领域的课题。

自微乳化药物传递系统(self-microemulsifying drug delivery system，SMEDDS)是包含油相、表面活性剂和助表面活性剂的固体或液体剂型。该体系基本特征是口服后，在胃肠道的温和搅拌下自发形成粒径在10-100nm的微乳。自微乳化给药系统由于其自身的优势，目前已经成为药剂学一个新的研究热点。然而，随着国内外学者的进一步研究表明，普通的自微乳化给药系统虽然在一定程度上可以提高难溶性药物的口服生物利用度，但往往还不能满足一些脂溶性很强的药物的临床应用要求，究其原因一方面是由于自微乳化给药载体经胃肠道溶液稀释后，自发形成小于100nm的乳滴，在这个过程中难溶性药物可能会析出，形成药物结晶，限制了药物的跨膜吸收。另一方面，制剂中大量的表面活性剂形成的胶束溶液，不但不能抑制P-gp的外排作用(表面活性剂仅在低于临界胶团浓度时，才会起到抑制外排蛋白的作用)，反而会阻碍药物从胶束体系中释放，限制了药物的小肠吸收。

发明内容

本发明的目的在于克服现有制剂技术的不足，提供一种难溶性抗肿瘤药物的超饱和自微乳化给药系统及其制备方法。该种自微乳化给药系统口服后能在体内自发形成粒径在10～100nm的微乳，并抑制药物结晶的析出，提高9-硝基喜树碱、紫杉醇的水中的溶解度和吸收，提高药物的生物利用度，消除食物对药物吸收和生物利用度的影响，提高药物的临床疗效。

具体而言，本发明提供的难溶性抗肿瘤药物的超饱和自微乳化给药系统，其特征在于，由难溶性抗肿瘤药物、乳化剂、助乳化剂、油相和结晶抑制剂制成，其中各组分的质量百分比组成为：难溶性抗肿瘤药物0.1％～6％、乳化剂30％～60％、助乳化剂5％～20％、油相10％～50％、结晶抑制剂0.1～2％。口服后能在体内自发形成粒径在10～100nm的微乳。

本发明中，所述的难溶性抗癌药物为9-硝基喜树碱或紫杉醇。

所述的乳化剂有：聚氧乙烯蓖麻油、吐温80、维生素E-TPGS、辛酸/癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)、椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯(Labrafac CM10)，本发明中可选择其中一种，或两种及以上的混合物作为乳化剂，所占质量比为30～60％。

所述的助乳化剂是以下任意一种或多种：乙醇、聚乙二醇-400、1，3-丙二醇、二乙二醇单乙醚(Tanscutol P)，本发明中可选择其中一种，或两种及以上的混合物作为助乳化剂，所占的质量比为：5～20％。