[发明专利]一种布洛芬注射液及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物制剂，具体是布洛芬注射液及制备方法。

背景技术

布洛芬(Ibuprofen)为苯丙酸类非甾体消炎镇痛药，具有较强的抗炎、抗风湿及解热镇痛的作用，其疗效明确，胃肠道副作用轻、耐受性好，是目前广泛使用的解热镇痛药。前列腺素是人体内与致热、疼痛和炎症反应有关的物质，布洛芬通过抑制人体内前列腺素的合成，从而发挥解热、镇痛和抗炎作用。目前国内临床使用的布洛芬剂型有片剂、胶囊、颗粒、混悬剂等口服固体制剂及膏剂、凝胶剂等外用剂型。

布洛芬口服及外用剂型临床使用广泛、疗效明确、副作用少等优势，但由于其水溶性太差，在水中几乎不溶，这点一直是布洛芬制备为注射液的难点。而注射剂又具有口服制剂无法比拟的优势，如生物利用度高、起效迅速等。

注射型非甾体抗炎药是一种有前景的疼痛治疗药。但是现在大多数此类药物都为口服药物。发明的布洛芬注射剂可用于减轻那些不能使用口服产品患者的疼痛与发热症状。

有国外专利提到类似问题，如美国专利5200558描述制备注射液，用精氨酸成盐后，布洛芬的止痛作用增强；美国专利4279926描述丙酸的碱性氨基酸盐可减轻疼痛和治疗炎症疾病；美国专利5463117描述制备碱性氨基酸布洛芬盐。这些专利在实际应用中需要将原料布洛芬和精氨酸采取化学合成的方法制备成布洛芬精氨酸盐，然后在制备注射液时再溶解，需要分离和测试盐。在合成制备成盐的过程中，易带入各种有机溶剂，同时高温、高热等合成反应，易带入或者产生降解杂质。在治疗产品中，即使是微量的杂质也可能带来潜在的副作用。如果用将布洛芬和精氨酸直接配置，减少原料成盐后再分离和测定盐的过程，减少了带入有机溶剂及杂质的可能，提高使用安全性，也节约了成本。

有研究提出，减少精氨酸的用量，使精氨酸和布洛芬的摩尔比为0.92-0.97∶1，这种配比制备的注射液是无色澄清的，质量稳定。但在临床应用中，将其加入0.9％的氯化钠或者5％的葡萄糖中有出现混浊或者先溶清后放置析出的现象，为临床使用带来隐患。

采取布洛芬和精氨酸直接配液，合理调整精氨酸和布洛芬的配比，制备出杂质种类少、杂质量少、样品稳定，临床使用时配伍0.9％氯化钠注射液液或者5％葡萄糖注射液也非常稳定的布洛芬注射液，患者将是收益的。

本文中“布洛芬”指(R)布洛芬、(S)布洛芬或者外消旋体中任何一种。

本文中“精氨酸”指D或L型精氨酸、或者D-精氨酸和L-精氨酸的混合物中任何一种。

发明内容

本发明的目的是提供一种布洛芬注射液。它具有1、溶解性好；2、不析出(配入0.9％氯化钠注射液及5％葡萄糖注射液中24小时澄清、无析出，布洛芬浓度达4mg/ml)；3、稳定性好(加速及长期试验质量稳定，含量基本无变化，杂质控制达到国家食品药品监督管理局药品审评中心参照ICH对注射液的最高要求：杂质限度0.1％以下)；4、特殊安全性试验合格(该注射液对豚鼠全身过敏性试验结果为阴性，表明该药对豚鼠无致敏作用。布洛芬氯化钠注射液未见对红细胞有明显凝聚和溶血作用。兔耳静注布洛芬氯化钠注射液后，血管内皮完整，耳缘血管不扩张，未见变性坏死等病理改变，显示对静脉血管无明显刺激性)等优点。

所述的布洛芬及采用的辅料皆为国家标准。

本发明的处方由主药布洛芬和辅料精氨酸组成。该制剂对注射液的处方进行了筛选和优化，对辅料的用量、溶液的配伍稳定性、注射液的加速和长期稳定性、特殊安全性试验等进行研究，使制得的注射液稳定性良好，同时为不能口服给药的患者增加一种给药的途径。

本发明的注射液，以精氨酸作为助溶剂，pH7.8-8.5。精氨酸用量与布洛芬的摩尔比为1.0-1.2∶1。制备工艺为：处方量的精氨酸加入总量80％的注射用水溶解，加热至50-60℃，搅拌使全溶。然后加入处方量布洛芬，分次逐步加入，边加边搅拌。加入后继续搅拌20分钟，使全溶。测pH值为7.7～8.5。用0.15％(w/v)针用活性炭，吸附15分钟，脱炭过滤；补加注射用水至全量。继续用0.22μm微孔滤膜过滤，对所得澄明滤液进行半成品检验。将检验合格的半成品药液进行灌装。每支灌装4ml或8ml。封口、灭菌。成品检验合格后进行保存。

用以上方案制备的布洛芬注射液，具有溶解性好、不析出、杂质少、稳定性好、无肌肉、血管刺激性、无溶血、无过敏等优点。

一、工艺筛选及优化：

1、精氨酸用量选择

表1：处方选择

2、配伍稳定性的考察