[发明专利]一种瑞格列奈胺的制备方法及其中间体

说明书

技术领域

本发明具体的涉及一种瑞格列奈胺的制备方法及其中间体。

背景技术

瑞格列奈是美国FDA于1998年首次批准的新型非磺酰脲类胰岛素释放 促进剂。该药口服方便，剂量小，副作用小，已在多个国家上市，可作为II 型糖尿病的一线治疗药物。瑞格列奈胺((S)-异丙基-(2-哌啶)苯基-甲基胺)是 合成瑞格列奈的关键中间体。

瑞格列奈的化学名为：(S)-2-乙氧基-4-[2-((3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基] 丁基)氨基-2-氧乙基]苯甲酸，结构式如下：

瑞格列奈(Repaglinide)

瑞格列奈胺的几条代表性的合成路线在文献J.Med.Chem.1998，5219中 有详细介绍。归纳一下基本上有手性辅基控制的手性合成，催化不对称合成 和化学拆分等几种方法。这些方法都有着难以克服的缺点，如手性辅基的方 法，原料昂贵，特别是脱辅基时要用高压氢化，很危险；不对称催化原料来 源不易，反应条件苛刻；动力学拆分收率不高。

王恩思等人于2000年(吉林大学自然科学学报2000，4，83)报道消旋瑞 格列奈的合成，收率不高还要拆分。

中国专利CN 1660826报道了以手性硼酸酯为原料的不对称合成瑞格列 奈胺。该路线使用了不稳定昂贵的起始原料，手性诱导的结果也只有八十多 的对映体过量，反应中还要两次氢化。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的瑞格列奈胺的制备方法 中，成本较高，安全性差，反应条件苛刻，收率较低等缺陷，而提供了一种 瑞格列奈胺的制备方法及其中间体。本发明的制备方法与现有的瑞格列奈胺 的制备方法完全不同，且成本较低，反应条件温和，后处理简单，易于操作， 易于实现工业化生产。

本发明涉及一种瑞格列奈胺(化合物1)的制备方法，其包括下列步骤： 将化合物2进行脱去氨基的保护基(PG)的反应，即可；

其中，保护基PG为常规的氨基保护基，如碳酸酯类保护基或磺酰基类保护 基，其中所述的碳酸酯类保护基优选叔丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基(Cbz)；所 述的磺酰基类保护基优选甲磺酰基(Ms)、苯磺酰基(Bs)或对甲苯磺酰基(Ts)； 最佳的，保护基PG为叔丁氧羰基(Boc)或对甲苯磺酰基(Ts)。

其中，所述的脱去氨基的保护基(PG)的反应的方法和条件均可为本领 域此类反应的常规方法和条件。

如，当PG为叔丁氧羰基时，脱去叔丁氧羰基的反应的方法及条件均可 为本领域常规的脱去氨基的叔丁氧羰基保护基的方法和条件；优选的方法和 条件如下：有机溶剂中，化合物2在路易斯酸的作用下反应，即可。其中， 所述的有机溶剂较佳的为C₁-C₆的烷基醇、乙酸乙酯、四氢呋喃和甲苯中的 一种或多种；更佳的为C₁-C₃的烷基醇、乙酸乙酯和四氢呋喃中的一种或多 种；有机溶剂与化合物2的体积质量比较佳的为5～25ml/g；所述的路易斯 酸较佳的为对甲苯磺酸、甲烷磺酸、醋酸、丙酸、三氟醋酸、苯甲酸、对硝 基苯甲酸、甲酸、盐酸和稀硫酸中的一种或多种，优选对甲苯磺酸、甲烷磺 酸和三氟醋酸；所述的路易斯酸的用量较佳的为化合物2摩尔量的0.05～2 倍，更佳的为0.1～0.3倍；所述的反应的温度较佳的为0～80℃，更佳的为 0～25℃；所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为1～24小 时。

又如，当PG为对甲苯磺酰基时，脱去甲苯磺酰基的反应的方法及条件 均可为本领域常规的脱去氨基的甲苯磺酰基保护基的方法和条件；优选的方 法和条件如下：有机溶剂中，化合物2在金属镁的作用下反应，即可。其中， 所述的有机溶剂较佳的为C₁-C₆的烷基醇、乙酸乙酯、四氢呋喃和甲苯中的 一种或多种，更佳的为C₁-C₃的烷基醇；有机溶剂与化合物2的体积质量比 较佳的为5～25ml/g；所述的金属镁的用量较佳的为化合物2摩尔量的2～ 10倍，更佳的为1～4倍；所述的反应的温度较佳的为0～80℃，更佳的为 0～25℃；所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为1～24小 时。