[发明专利]一种瑞格列奈胺的制备方法及其中间体

权利要求书

1.一种如式1所示的瑞格列奈胺的制备方法，其特征在于包括下列步 骤：

将化合物4和异丙基格式试剂进行开环反应，制得化合物3；

将化合物3和哌啶进行亲核取代反应，制得化合物2；

将化合物2进行脱去氨基的保护基PG的反应，即可；

其中，保护基PG为叔丁氧羰基或对甲苯磺酰基。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：当PG为叔丁氧羰基时， 所述的脱去氨基的保护基PG的反应的方法如下：有机溶剂中，化合物2在 路易斯酸的作用下反应，即可；其中，所述的有机溶剂为C₁-C₆的烷基醇、 乙酸乙酯、四氢呋喃和甲苯中的一种或多种；所述的路易斯酸为对甲苯磺酸、 甲烷磺酸、醋酸、丙酸、三氟醋酸、苯甲酸、对硝基苯甲酸、甲酸、盐酸和 稀硫酸中的一种或多种；所述的路易斯酸的用量为化合物2摩尔量的0.05～ 2倍；所述的反应的温度为0～80℃；所述的反应的时间以检测反应完全为 止。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：当PG为对甲苯磺酰基 时，所述的脱去氨基的保护基PG的反应的方法如下：有机溶剂中，化合物 2在金属镁的作用下反应，即可；其中，所述的有机溶剂为C₁-C₆的烷基醇、 乙酸乙酯、四氢呋喃和甲苯中的一种或多种；所述的金属镁的用量为化合物 2摩尔量的2～10倍；所述的反应的温度为0～80℃；所述的反应的时间以 检测反应完全为止。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物2由下 列方法制得：溶剂中，在碱的作用下，将化合物3和哌啶进行亲核取代反应， 即可；其中，所述的溶剂为二甲亚砜、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺和苯甲醚 中的一种或多种；所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、吡啶和4-N，N-二甲 基吡啶中的一种或多种；碱的用量为化合物3的摩尔量的1～10倍；哌啶的 用量为化合物3的摩尔量的1～10倍；所述的反应的时间以检测反应完全为 止；所述的反应的温度为100～200℃。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物3由下 列方法制得：溶剂中，在铜盐催化下，将化合物4和异丙基格氏试剂进行开 氮杂三元环的反应，即可；其中，所述的溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、 1，2-二氯乙烷、乙腈、C₁～C₄的烷基醇、甲苯、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、 二甲亚砜和二甲苯中的一种或多种；所述的异丙基格氏试剂为异丙基氯化 镁、异丙基溴化镁和异丙基碘化镁中的一种或多种；异丙基格氏试剂的用量 为化合物4的摩尔量的1～10倍；所述的铜盐为一价铜盐；铜盐的用量为化 合物4的摩尔量的0.1～2倍；所述的反应的温度为0～100℃；所述的反应 的时间以检测反应完全为止。