[发明专利]以硼氢化稀土为催化剂催化合成高分子量聚肽的方法

说明书

技术领域

本发明涉及利用一种稀土催化剂催化α-氨基酸-N-羧基酐(NCA)单体开环 聚合得到聚肽的方法，特别涉及一种以硼氢化稀土为催化剂催化合成高分子量 聚肽的方法。

背景技术

聚肽是众多生物医用材料中生物相容性最好的材料，其应用已经受到全世 界各个研究机构的关注。对于聚肽的化学合成方法有三种：(1)固相合成；(2) 溶液偶联聚合；(3)NCA开环聚合。其中，最具有应用前景的，合成高分子量 聚肽的方法即是NCA开环聚合。关于催化NCA开环聚合得到聚肽的催化剂的 研究报道主要包括：1)传统的胺类引发体系：各种伯仲叔胺。对于伯胺引发体 系，在单体引发剂摩尔比小于100的情况下，伯胺引发剂的用量对聚肽分子量 具有一定的控制性，但由于聚合物链端胺基的活泼性，使得该引发剂无法用来 合成高分子量的聚肽，并且聚合的时间也较长(大于3天)。仲叔胺常用作合成 高分子量的聚肽，但这类催化剂对聚合物的分子量无法控制，且所得聚合物分 子量分布(PDI)也很宽^[1]。2)传统的有机金属类引发体系：甲醇钠、二乙基锌、 三丁基铝等。研究表明^[2]，这些有机金属催化剂采用的都是“活化单体机理”来引 发NCA聚合，故所得聚肽分子量分布很宽。3)2004年，N.Hadjichristidis等^[3]用传统的伯胺为引发剂，应用高真空系统实现了NCA的活性聚合，此方法虽然 得到了分子量分布很窄的聚肽，但其对NCA单体的纯度要求极高，并且需要应 用专门的高真空线来实施聚合反应，步骤极其繁琐，操作极其复杂，无法实现 工业化。4)1997年，T.J.Deming等^[4]应用后过渡金属催化剂实现了NCA单体 的活性聚合，并且详细研究了其催化引发聚合的机理。机理研究表明，后过渡 金属与NCA单体的配位作用对于实现聚肽的活性聚合起到了重要的作用，这对 以后其他催化剂的发展有着很好的借鉴作用。

我国有着丰富的稀土元素，其储量居世界首位，稀土元素的数目多达17个， 在元素周期表中占有重要位置，并且稀土元素在军工、冶金及电子加工方面都 有着重要的应用。沈之荃等^[5]将稀土元素应用于高分子合成反应的催化剂，多年 来取得了重大的进展，保持着国际领先的地位。稀土元素较后过渡金属元素有 着更高的配位数且毒性小，因此，利用稀土元素，开发新型高效的具有中国特 色的稀土催化剂，并将其应用于生物医学领域，很有意义和有较高的应用价值。

发明内容

本发明的目的是提供一种以硼氢化稀土为催化剂催化合成高分子量聚肽的 方法，用于制备聚肽的催化剂是均相的、单组分的稀土金属催化剂，用该催化 剂催化NCA单体开环聚合得到高分子量聚肽。

一种以硼氢化稀土为催化剂催化合成高分子量聚肽的方法，其特征在于： 以氨基酸和三光气为起始原料合成NCA单体，以硼氢化稀土Ln(BH₄)₃为催化剂， 催化NCA单体开环聚合获得高分子量聚肽；所述催化剂中的Ln为稀土元素， 包括Sc、Y、La～Lu中的任一种，或者几种的混合物，NCA单体与硼氢化稀土 的摩尔比为20～2000∶1，合成反应温度为-30℃～80℃，合成反应时间为0.5～3 天；

一种以硼氢化稀土为催化剂催化合成高分子量聚肽的方法，其特征在于： 以氨基酸和三光气为起始原料合成NCA单体，以硼氢化稀土Ln(BH₄)₃为催化剂， 催化NCA单体开环聚合获得高分子量聚肽；所述催化剂中的Ln为稀土元素， 包括Sc、Y、La～Lu中的任一种，或者几种的混合物，NCA单体与硼氢化稀土 的摩尔比为50～1200∶1，合成反应温度为0℃～40℃，合成反应时间为0.5～3 天；

所述的NCA单体采用谷氨酸-γ-苄酯NCA(BLG-NCA)单体，或者N-ε-苄 氧羰基-L-赖氨酸NCA(BLL-NCA)单体，或者BLG-NCA单体和BLL-NCA的 混合物。

BLG NCA和BLL NCA的分子结构式分别为：