[发明专利]吗啡-6-葡糖苷酸的双环衍生物，其制备方法及其在治疗中的用途

说明书

发明领域

本发明涉及双环的吗啡-6-葡糖苷酸衍生物，其制备以及其在治疗和预防疼痛中的用途。

本发明的一个主题为式(I)化合物：

其中：

R1表示氢原子或基团(C₁-C₄)烷基，

R2表示羟基、巯基、基团(C₁-C₄)烷氧基或基团(C₁-C₄)烷硫基，和

n为等于1或2的整数，

其碱形式或酸加成盐的形式，以及水合物或溶剂合物的形式。

式(I)化合物可包括不对称碳。因此它们可以以两种对映异构体的形式存在。这些对映异构体，及其混合物，包括外消旋混合物构成本发明的一部分。

式(I)化合物包括异头碳(anomeric carbon)。它们可以以α或β端基异构体(anomer)的形式存在。所述α和β端基异构体及其混合物构成本发明的一部分。

式(I)化合物可以以碱形式或酸加成盐的形式存在。该加成盐构成本发明的一部分。

这些盐可用药学上可接受的酸制备，但是有用于例如纯化或分离式(I)化合物的其他酸的盐也构成本发明的一部分。

式(I)化合物还可以以水合物或溶剂合物的形式存在，即以与一个或多个水分子或溶剂结合或组合的形式。该水合物和溶剂合物也构成本发明的一部分。

在本发明上下文中，适用以下定义：

-基团(C₁-C₄)烷基：含有1至4个碳原子的取代的或未取代的、直链的或支链的、饱和脂族基团；可提及的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基；

-羟基：-OH基团；

-巯基：基团-SH；

-基团(C₁-C₄)烷氧基：基团-O-(C₁-C₄)烷基，其中基团(C₁-C₄)烷基如上定义；可提及的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基；

-基团(C₁-C₄)烷基硫(thio(C₁-C₄)alkyl)：其中基团(C₁-C₄)烷基如上定义的基团-S-(C₁-C₄)烷基；可提及的实例包括甲硫基(thiomethyl)、乙硫基(thioethyl)、丙硫基(thiopropyl)和丁硫基(thiobutyl)。

在本发明的式(I)化合物中，第一组化合物具有一个或多个以下特征：

-R1为氢原子，

-R2为羟基，且

-n等于2。

在本发明的式(I)化合物中，特别提及以下化合物：

-吗啡-6-基5-C-(5-羟基-4，5，6，7-四氢[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-β-D-吡喃木糖苷。

制备方法

在下文中，术语“保护基”是指以下基团：其在合成中首先可保护活性官能团(例如羟基或胺)，然后在合成结束时再产生完整的活性官能团。保护基的实例以及保护和脱保护的方法可参考“Protective Groups in Organic Synthesis”Greene等，2^nd Edition(John Wiley & Sons，Inc.，New York)。

在下文中，术语“离去基团”是指可通过异裂(breaking a heterolytic bond)失去电子对容易地从分子中脱除的基团。因此，该基团可例如，容易地在取代反应中被另一基团取代。该离去基团为例如，卤素或活化的羟基，例如甲磺酰基氧基(methanesulfonate)、苯磺酰基氧基(benzenesulfonate)、三氟甲磺酰基氧基(triflate)、乙酰氧基(acetate)等。离去基团的实例及其制备的参考文献可参考“Advances in Organic Chemistry”，J.March，3^rd Edition，Wiley Interscience，pp.310-316。