[发明专利]苯并噻唑酮衍生物

说明书

背景技术

本发明的目的是发现具有有价值性能的新化合物，特别是那些可以用于制备药物的化合物。

本发明涉及化合物以及化合物的用途，其中通过激酶(特别是酪氨酸激酶和/或丝氨酸/苏氨酸激酶)的信号转导的抑制、控制和/或调节在其中起一定作用，本发明还涉及含有这些化合物的药用组合物以及化合物在治疗激酶诱导的疾病中的用途。

本发明特别涉及化合物以及化合物的用途，其中通过Met激酶的信号转导的抑制、控制和/或调节在其中起作用。

实现细胞调节的基本机制之一是细胞外信号的跨膜转导，然后信号能够调节细胞内的生化过程。蛋白磷酸化作用代表了一种过程，细胞内信号通过该过程在分子之间传送，最终导致细胞响应。这些信号转导级联是受到高度控制的，它们通常具有部分的重叠，这是显而易见的，因为存在多种蛋白激酶以及磷酸酶。蛋白的磷酸化作用主要发生在丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基上，因此蛋白激酶根据其磷酸化位点的特异性而进行分类，即丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶。因为磷酸化作用是细胞内非常普遍的过程并且细胞表型很大程度上受到这些过程的活性的影响，因此人们目前认为多种疾病状态和/或疾病可归因于激酶级联的分子成分的异常激活或功能性突变。所以，这些蛋白的特性以及能够调节其活性的化合物受到极大的关注(综述参见：Weinstein-Oppenheimer等，Pharma.&.Therap.，2000，88，229-279)。

受体酪氨酸激酶Met在人类癌发生中的作用以及抑制依赖于Met激活的HGF(肝细胞生长因子)的可能性描述于S.Berthou等，Oncogene，第23卷，第31期，第5387-5393页(2004)。本文中描述的抑制剂SU11274(吡咯-吲哚啉化合物)有对抗癌症的潜力。

用于癌症治疗的另一种Met激酶抑制剂描述于J.G.Christensen等，Cancer Res.2003，63(21)，7345-55。

用于对抗癌症的另一种酪氨酸激酶抑制剂描述于H.Hov等，Clinical Cancer Research，第10卷，6686-6694(2004)。化合物PHA-665752(吲哚衍生物)可以对抗HGF受体c-Met。其中还报道了HGF和Met显著地促进了各种形式癌症的恶性进程，例如多发性骨髓瘤。

因此，本发明的期望和目的是小化合物的合成，所述化合物能够特异性地抑制、控制和/或调节通过酪氨酸激酶和/或丝氨酸/苏氨酸激酶(特别是Met激酶)的信号转导。

已经发现，本发明化合物及其盐具有极其有价值的药理学特性并且具有很好的耐受性。

本发明特别涉及式I化合物，它能够抑制、控制和/或调节通过Met激酶的信号转导，本发明还涉及含有这些化合物的组合物，涉及其在治疗Met激酶诱导的疾病或病患中的使用方法，所述疾病或病患为例如血管生成、癌症、肿瘤的生成、生长和传播、动脉硬化、眼科疾病(例如老年性黄斑变性、脉络膜新生血管和糖尿病性视网膜病)、炎症、关节炎、血栓形成、纤维化、肾小球肾炎、神经退行性疾病、银屑病、再狭窄、创伤愈合、移植排斥、代谢性疾病和免疫系统疾病、自身免疫性疾病、肝硬化、糖尿病和血管疾病，还包括哺乳动物中的不稳定性和渗透性等。

实体瘤(特别是快速生长肿瘤)可以采用Met激酶抑制剂治疗。这些实体瘤包括单核细胞白血病、脑癌、泌尿生殖系统癌症、淋巴系统癌症、胃癌、喉癌和肺癌(包括肺腺癌和小细胞肺癌)。

本发明涉及控制、调节或抑制Met激酶的方法，用于预防和/或治疗与失控或紊乱的Met激酶活性有关的疾病。特别的是，式I化合物也可以用于治疗某些类型的癌症。式I化合物还可以用于在某些现有癌症化疗中提供加成或协同作用，和/或可以用于恢复某些现有癌症化疗和放疗的疗效。

式I化合物还可以用于分离和研究Met激酶的活性或表达。另外，它们特别适用于与Met激酶活性异常或紊乱有关的疾病的诊断方法。

表明本发明化合物在异种器官移植肿瘤模型中具有体内抗增生作用。将本发明化合物给予患有高增生性疾病的患者，例如用于抑制肿瘤生长、减少与淋巴增生性疾病有关的炎症、抑制移植排斥或由于组织修复导致的神经损害等。本发明化合物适用于预防或治疗目的。本文中使用的术语“治疗”是指对疾病的预防或对已存在的疾病的治疗。在明显的疾病发展之前给予本发明化合物可以实现增生的预防，例如预防肿瘤生长、预防转移性生长、减少与心血管手术有关的再狭窄等。或者，本发明化合物可以通过稳定或改善患者临床症状用于治疗正在发生的疾病。