[发明专利]早期骨关节炎的治疗

说明书

序列表　　

　　本发明含有已通过EFS-Web提交的序列表，据此通过引用全部并入本文中。所述ASCII拷贝创建于2009年12月15日，名称为383295WO.txt，大小为4219比特。

领域

　　本发明涉及骨关节炎的治疗，特别涉及通过施用甲状旁腺素或由甲状旁腺素衍生的物质来治疗早期骨关节炎的方法。

背景

　　关节炎包括涉及身体关节损伤的一类疾病。关节炎是五十五岁以上人群残疾的最主要原因。关节炎的最常见的形式——骨关节炎(OA)是由关节创伤、关节感染或年长引起的。骨关节炎是一种临床综合症，轻微的炎症会导致关节疼痛，它是由覆盖关节并在关节内起衬垫作用的软骨的非正常磨损以及润滑关节的滑液的性质的破坏或改变而引起的。当骨表面变得被软骨保护得不太好时，负重 (包括走路或站立)时患者会感到疼痛。由于疼痛使得移动增加，则局部肌肉可能萎缩，韧带会变得更加松弛。

骨关节炎在美国影响近两千一百万人群，占初级护理医生出诊人数的25%以及非类固醇抗炎药(NSAID)处方的一半。据估计，这些人的80%到65岁时X光照相会显示有患骨关节炎，即使只有60%会表现出症状。

随着许多国家年长者数量的增加，骨关节炎成为了一种日益普遍的关节疾病。例如，在美国，60岁以上人群的10%都患有OA。OA的当前治疗主要包括使用抗炎药、止痛剂和润滑补充剂。因此，开发能够在早期抑制OA进展的药剂是优先考虑的事项。

在患OA的患者中，软骨细胞，例如在骨骺生长板中的软骨细胞，已知能够恢复表型改变，其中软骨细胞经历从肥大到矿物质沉积到最终凋亡的终末分化过程(Blanco FJ et al., Arthritis Rheum 1998; 41: 284-9; Kirsch T et al., Osteoarthritis Cartilage 2000; 8: 294-302)。OA中的软骨细胞表达肥大软骨细胞的标记蛋白，包括膜联蛋白(annexin)、碱性磷酸酶和X型胶原(Col X)(非II型胶原(Col II))。

在生长板中调节软骨内骨化的反馈回路包括甲状旁腺素相关肽(PTHrP)、IHH蛋白(Indian hedgehog)和Bcl-2。PTHrP维持增殖性软骨细胞的功能并抑制软骨细胞朝肥大分化(Horton WE Jr et al., Matrix Biol 1998; 17: 107-15; Weisser J et al., Exp Cell Res, 2002; 279: 1-13)。先前的报道已表明，OA进展期间的关节软骨细胞的生物学变化与软骨内骨化类似(Blanco FJ, et al., Arthritis Rheum 1998; 41 : 284-9; Kirsch T et al., Osteoarthritis Cartilage 2000; 8: 294-302)。

生长板中的软骨细胞分化的生物学变化与在骨关节炎的进展中观察到的类似。已报道称，在骨关节炎中，软骨细胞的表型变化类似于在骨骺生长板中的变化，在骨骺生长板中，软骨细胞经历终末分化、肥大、矿物质沉积和最终的凋亡(Arthritis. Rheum. (1998) 41(2): 284-9; Ann. Rheum. Dis. (2000) 59(12): 959-65; Osteoarthritis Cartilage (2000) 8(4): 294-302)。骨关节炎的软骨细胞表达肥大软骨细胞的标记蛋白，包括钙依赖性磷脂结合蛋白、碱性磷酸酶和X型胶原(Col X)，但不表达II型胶原(Col II)。

之前已表明，甲状旁腺素相关蛋白(PTHrP)可能可以用于治疗骨关节炎。例如PCT专利申请，WO2008/156725，描述了通过将PTHrP注射到关节软骨的深层区域来抑制关节软骨矿化。如上所述，软骨细胞分化涉及复杂的过程，包括细胞分化、肥大、终末分化、矿化和细胞死亡(凋亡)。但是，现有技术并未显得提供任何会逆转软骨细胞退化进程的方法，所述退化进程包括在患者骨关节炎的发展期间出现的关节软骨矿化。

因此，需要一种可抑制或预防软骨矿化和软骨细胞凋亡的方法，所述方法将抑制或逆转早期骨关节炎的软骨细胞的退化进程并且可被用来治疗骨关节炎，特别是早期骨关节炎。

概述

　　一方面，本发明提供一种用于治疗动物的早期骨关节炎的方法，所述方法包括将治疗有效量的选自甲状腺旁素(PTH)和PTH衍生物质的试剂，例如PTH (1-34)，递送至需要这种治疗的动物的受侵害的关节的关节腔中。