[发明专利]富含对映体的质子泵抑制剂的制备方法

说明书

发明领域

本发明涉及制备富含对映体的奥美拉唑和其他相关质子泵抑制剂的新工业化应用方法。该方法包括借助于通过旋光salen或salan型配体的金属配合物催化的氧原子供体对相应硫化物进行不对称氧化。

发明背景

属于式1化合物组的吡啶基甲基亚磺酰基苯并咪唑类和类似物是质子泵抑制剂(PPI)，它们广泛用于治疗胃食管反流病(GERD)和其他与酸相关的疾病。已知用于临床实践的第一种质子泵抑制剂的通用名称为奥美拉唑。在化学上，它是5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑并且首次公开在EP 0005129中。其他结构相关的质子泵抑制剂是雷贝拉唑或雷贝拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、来明拉唑和替那拉唑。吡啶基甲基-亚磺酰基苯并咪唑类和类似物属于一组手性亚砜类。这些化合物的立体化学结构影响其理化特性。因此，认为通常称作埃索美拉唑(1a)的奥美拉唑S-对映体具有改善的药代动力学特性，从而得到改进的治疗特性，如较低程度的个体间差异(WO 94/27988)。埃索美拉唑镁、其通用名称为双(5-甲氧基-2-[(S)-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑)镁是众所周知的胃质子泵抑制剂并且自2001年以来可购自AstraZeneca，商标名称为NEXIUM^TM。

由于一些对映体纯化合物的有利理化特性，所以对其制备的简便和工业化应用方法存在巨大需求。可以通过拆分技术或不对称合成得到对映体纯化合物。现有技术中存在拆分不同取代的2-(2-吡啶基甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑类的方法，描述在DE 4035455和WO 94/27988中。公开的方法包括合成步骤，其中由相应取代的2-(2-吡啶基甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑类的外消旋体合成非对映体混合物。接下来对非对映体的分离包括复杂的分离步骤并且产生大量的废物。

对映选择性磺化氧化的最有效方法之一是改进的Sharpless方法，由Kagan研发(Pitchen，P.；Deshmukh，M.；Dunach，E.；Kagan，H.B.J.Am.Chem.Soc.1984，106，8188)。Kagan方案适合于制备富含对映体的吡啶基甲基亚磺酰基苯并咪唑类，尤其是埃索美拉唑，其公开在专利WO 96/02535中。硫化物的氧化在含有氧化剂-氢过氧化物衍生物、优选过氧化氢枯烯的有机溶剂中、在二乙基酒石酸钛催化剂的存在下且任选在碱的存在下进行。催化剂的量接近等摩尔并且该方法无法使用便利的过氧化氢充分进行。专利申请US2003/0171591描述了改进的所述方法。另一种类似方法(WO2004/052882)描述了使用手性锆或铪与酒石酸酯类或酰胺类的配合物作为催化剂的不对称磺化氧化。

专利申请WO 03/089408公开了使用包含复合了手性S-(+)-或R-(-)-甲基扁桃酸盐配体的钛或钒的不对称氧化。一般反应条件与WO 96/02535专利类似；优选使用过氧化氢枯烯在有机溶剂中、在碱的存在下进行氧化。此外，主要缺陷无法得到解决。

专利申请WO 2004/087702描述了使用氧化剂(通常是H₂O₂或H₂O₂·脲配合物水溶液)、在基于钨或钒的催化剂与手性氨基醇类的存在下制备砜类的对映选择性方法(由吡啶基甲基亚磺酰基苯并咪唑类或吡啶基甲基亚磺酰基咪唑并吡啶类)。该方法有效地制备替那拉唑的对映体，同时令人意外地发现较不适合于制备埃索美拉唑。

通过对映选择性氧化得到对映体纯吡啶基甲基亚磺酰基苯并咪唑类、尤其是埃索美拉唑的其他方法描述在如下文献中：

显示包含复合了单配位基配体的Ti或V的催化剂的应用的IN2003MU00503(摘要)；

使用包含手性Ti异丙氧化物和酒石酸盐配合物的催化剂的WO2008018091；

显示应用了包含Ti醇盐和手性二齿乙二醇配合物的催化剂的CN1810803A(摘要)；

使用V醇盐和手性配体的催化剂的WO 2007088559；

显示应用了包含Ti或Zr醇盐和手性β-氨基酸的催化剂的CN101012141A(摘要)；和

显示应用了包含酒石酸盐和V醇盐的催化剂的CN 1995037A(摘要)。