[发明专利]氨甲酰基吡啶酮HIV整合酶抑制剂的方法和中间体

说明书

发明领域

本发明包括用于合成具有HIV整合酶抑制活性的化合物的已知方法的改进。

发明背景

2006年11月2日公开的全文经此引用并入本文的WO 2006/116764描述了各种化合物和用于制备它们的详细合成方案。特别地，第16、27和32步涉及使用可能包括四氧化锇的一种试剂由双键生成-CHO基团。

发明概述

提供了制造不经过烯属基团和不必使用锇试剂连接到6元环的杂原子上的醛亚甲基、或水合或半缩醛亚甲基的方法。

发明详述

本发明包括制备式（I）的化合物的方法：

其中

R是–CHO、–CH(OH)₂或–CH(OH)(OR⁴)；

P¹是H或羟基保护基；

P³是H或羧基保护基；

R³是H、卤素、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烯氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、任选取代的杂环基团、任选取代的杂环氧基和任选取代的氨基；

R⁴是低级烷基；

R^x是H、卤素或R²-X-NR¹-C(O)-；

R²是任选取代的芳基；

X是单键、选自O、S、SO、SO₂和NH的杂原子基团或低级亚烷基或低级亚烯基，其中各自可以被杂原子插入；且

R¹是H或低级烷基；

包括下列步骤：

i) 使式（II）的化合物：

与式（III）或（IV）的胺反应：

其中R⁵和R⁶独立地为低级烷基或R⁵和R⁶可以是烷基并连接形成5-、6-或7-元环，

,

以分别产生式（V）或（VI）的中间体：

和

ii) 将（V）或（VI）再官能化以产生（I）。

术语“低级烷基”，单独或与任何其它术语结合，是指含有1-6个碳原子的直链或支链饱和脂族烃基。烷基的实例包括，但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，正己基等。

术语“低级环烷基”是指任何化学稳定构型的由 3-6个碳组成的饱和或部分饱和的碳环。适合的碳环基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环己烯基。

术语“低级烯基”，单独或与任何其它术语结合，是指具有1-2个碳-碳双键的直链或支链烷基。烯基的实例包括，但不限于，例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、己烯基、己二烯基等。

术语“低级亚烷基”是指直链或支链二价烃基，优选具有1-6个碳原子，除非另有规定。在这里使用的“亚烷基”的实例包括，但不限于，亚甲基，亚乙基，亚丙基，亚丁基，异亚丁基等。

术语“低级亚烯基”是指直链或支链的一个或两个碳-碳双键的二价烃基。

术语“低级烷氧基”指烷基醚基，其中术语“烷基”如以上所定义。适合的烷基醚基的实例包括，但不限于，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基等。

术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。

术语“芳基”，单独或与任何其它术语组合，是指含有6个碳原子，且更优选6-10个碳原子的碳环芳族结构部分（例如苯基或萘基）。芳基的实例包括，但不限于苯基，萘基，茚基，薁基（azulenyl），芴基，蒽基，菲基（phenanthrenyl），四氢萘基，茚满基，菲啶基等。除非另有说明，术语“芳基”还包括芳族烃基的每一种可能的位置异构体，例如1-萘基，2-萘基，5-四氢萘基，6-四氢萘基，1-菲啶基，2-菲啶基，3-菲啶基，4-菲啶基，7-菲啶基，8-菲啶基，9-菲啶基和10-菲啶基。芳基的实例包括，但不限于苯基，萘基，茚基，薁基，芴基，蒽基，菲基，四氢萘基，茚满基，菲啶基等。术语“芳烷基”是指被芳基取代的烷基。芳烷基的实例包括，但不限于苄基和苯乙基。