[发明专利]包含2-氧代-1-吡咯烷衍生物的延长释放制剂

说明书

本发明涉及2-氧代-1-吡咯烷衍生物的口服药物组合物、其制备方法及其治疗应用。

公开号为WO01/62726的国际专利申请公开了2-氧代-1-吡咯烷衍生物及其制备方法。该申请特别公开了化合物(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基-吡咯烷-1-基]丁酰胺，其已知的国际非专有名称为布立西坦。

公开号为WO2005/121082的国际专利申请描述了2-氧代-1-吡咯烷衍生物的制备方法且特别公开了(2S)-2-[(4S)-4-(2，2-二氟乙烯基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]丁酰胺的制备方法，其已知的国际非专有名称为塞曲西坦。

2-氧代-1-吡咯烷衍生物由此特别用于制药工业。

布立西坦有效治疗癫痫。临床试验评价了布立西坦在具有顽固性部分发作性癫痫、有或没有继发性全身发作的成年患者辅助治疗中的功效和安全性(5、20和50mg/天)。布立西坦也有效治疗具有疱疹后神经痛的患者。

塞曲西坦有效治疗癫痫。使用塞曲西坦在癫痫中进行两种研究，以评价塞曲西坦在辅助治疗高度顽固性成年患者中的部分发作性癫痫中的功效和安全性，所述患者目前接受至多三种同时给予的抗癫痫药。

延长释放制剂对一些患者的给药而言特别理想。延长释放制剂可以有利地用于减小血浆C_max与C_min之差且随后减少副作用。此外，延长释放制剂改善患者的顺应性，因为给药频率可以得到降低。

易于适合于不同活性成分剂量的相同制剂也是期望的。

此外，易于摄入的制剂对儿童给药而言特别理想并且对一些中老年成年患者也特别理想。

每天一次的延长释放制剂特别理想。

国际专利申请WO2006/088864和美国申请US2007/298098公开了以脉动方式递送左乙拉西坦即(S)-(-)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的控释组合物，其包含含有第一种类的左乙拉西坦颗粒的第一种成分和含有随后种类的左乙拉西坦颗粒的第二种成分，所述随后种类的左乙拉西坦颗粒被改进释放的包衣层包衣。

目前令人意外地发现缓释行为可以获自足够小尺寸的颗粒且精确的释放控制可以因使用控释包衣层得到。

本发明的目的之一在于可以通过口服给予以控制药物活性物质释放的药物组合物，使得可以以几种日剂量给予它，理想的是以单一日剂量给予，由此在对患者给药时提供至少16小时的治疗效果。

考虑到布立西坦和塞曲西坦被分类为BCS I，所以为了达到延长治疗血药水平，所得的在缓冲水介质中的体外溶出率(USP<711>仪器n°2)必须显示溶出1小时后不超过40％的药物释放、溶出4小时后25％-80％的药物释放和溶出16小时后不低于80％的药物释放。优选溶出1小时后不超过35％、溶出4小时后35％-75％和溶出16小时后不低于80％的释放特性。更优选溶出1小时后不超过30％、溶出4小时后45％-70％和溶出16小时后不低于80％的释放特性。

然而，因为布立西坦和塞曲西坦具有极高的水溶性(其溶解度超过500mg/ml)，因此，其缓慢释放至这种程度并非显而易见，尤其是使用非整块(non-monolithic)形式时，因为总表面积因此而显著增加。布立西坦和塞曲西坦无需高剂量就可维持靶血浆浓度。

因此，本发明涉及包含颗粒的药物组合物，所述颗粒包含活性成分并且被控释层包衣，所述活性成分是式(I)的2-氧代-1-吡咯烷衍生物，

其中

R¹是C_1-10烷基或C_2-6烯基；

R²是C_1-10烷基或C_2-6烯基；

X是-CONR⁴R⁵、-COOH、-COOR³或-CN；

R³是C_1-10烷基；

R⁴是氢或C_1-10烷基；

R⁵是氢或C_1-10烷基。

本文所用的术语“活性成分”定义为具有治疗效果的物质或药物。它还可以是具有治疗效果的物质的混合物。

存在于本发明药物组合物中的活性成分的量可以视这些组合物所给予的患者和所治疗的疾病的不同而改变。