[发明专利]高纯聚乳酸或其衍生物、它们的盐及这些物质的提纯方法

说明书

技术领域

本发明涉及具有高纯度的聚乳酸或其衍生物或它们的盐，及提纯这些物质的方法。

背景技术

聚乳酸是一种可生物降解的聚合物，由于其具有优异的生物可降解性，且可以水解成对人体无害的乳酸，所以以多种形式被应用于药物载体。聚乳酸衍生物包括具有不同性质的聚乳酸，所述性质取决于分子量。例如，分子量为2000道尔顿或更高的聚乳酸衍生物不溶于水中，因此将其开发成微球体、纳米颗粒、聚合凝胶体和植入剂。

另外，用作药物载体的聚乳酸衍生物可以在分子量和共聚物构成方面改性，以控制药物释放速度。在控制药物释放速度方面，聚乳酸衍生物的纯度起到重要作用。在从单体聚合成聚合物的过程中，未反应的单体可能会留在聚合物中，降低聚乳酸衍生物的纯度。如果未反应的单体含量高，则聚乳酸衍生物的分子量分布宽。这样，向人体施用低分子量聚合物分子在初始时可能造成过多的药物释放。此外，当剩余单体分解后，pH值降低，聚合物分解速度提高。这将难于实现延长药物释放。

根据相关技术，通过溶剂/非溶剂法来提纯聚乳酸。此方法优势在于当聚合物具有高分子量或当制备L，L-聚乳酸衍生物时，可以得到固化的聚合物。然而，当聚合物具有低分子量或当制备非晶体D，L-聚乳酸衍生物时，在非溶剂中沉降时会形成凝胶状沉淀物，从而难以提纯聚合物。

具体地，在低分子量D，L-聚乳酸的情况中，其丙酮溶液在蒸馏水中的沉淀引起形成凝胶状沉淀物。即使进行真空干燥，这样的凝胶状沉淀物也难以除去水分。因此，除去水分需要很长时间。此外，在高温真空条件下，可能发生缩聚，难以控制分子量。此外，在相同条件下，可能生成丙交酯单体。

另外，当聚合物具有高分子量或当制备结晶L，L-聚乳酸时，通过上述溶剂/非溶剂法可以得到固化的聚乳酸。然而，在基于溶剂/非溶剂法进行提纯的过程中，单体和有机金属催化剂可能会在非溶剂中共沉淀，且不能从中有效去除。

同时，通过液-液相分离法来提纯低分子量D，L-聚乳酸的方法是已知的。聚合之后，在加热下，将聚合物溶解在甲醇或乙醇中。然后，将聚合物溶液在-78℃的温度下冷冻，从而发生相分离。将具有低分子量的聚乳酸溶解在上层有机溶剂层中，而具有高分子量的聚乳酸在下层中固化。将下层分离，将溶剂蒸馏出以去除单体和低聚物。以这种方法，制得分子量分布窄的高纯D，L-聚乳酸。然而，聚合过程中产生的丙交酯单体在高温下溶解在醇溶剂中，但在低温下重结晶。因此，即使在进行上述方法后，单体还是不能从D，L-聚乳酸有效去除。

发明内容

技术问题

本发明提供有效提纯聚乳酸或其衍生物或它们的盐的方法。

本发明还提供具有高纯度的聚乳酸或其衍生物或它们的盐。

本发明还提供包括具有高纯度的聚乳酸或其衍生物或它们的盐的药物组合物。

技术方案

本发明公开了具有高纯度的聚乳酸或其衍生物或它们的盐。本发明还公开了提纯聚乳酸或其衍生物的方法。更具体地，所述方法包括：将聚乳酸或其衍生物或它们的盐溶解到水混溶性有机溶剂中；向聚合物在所述有机溶剂中的溶液中添加水或含水碱金属盐溶液，随后混合；对混合物进行相分离，以除去水并回收有机溶剂层；并从所述有机溶剂层除去有机溶剂以回收聚合物。此外，本发明公开的聚乳酸或其衍生物或它们的盐的内酯单体的含量为1.0重量％或更少，有机金属催化剂中金属的含量为50ppm或更少。

有益效果

根据本发明公开的方法，可以制得高纯聚乳酸或其衍生物及它们的盐，未反应的单体、低聚物和金属能有效地从中去除。

附图说明

结合下面的详细描述和附图可以更清楚地了解上述及其他方面、所公开的示例实施方案的特征、优势，其中：

图1是从制备例1得到的D，L-聚乳酸的¹H-NMR谱。

图2是根据比较例1提纯的D，L-聚乳酸的¹H-NMR谱。

图3是根据实施例1提纯的D，L-聚乳酸的¹H-NMR谱。

图4是根据实施例2提纯的D，L-聚乳酸的钠盐的¹H-NMR谱。

具体实施方式

下面将参考附图对示例实施方案进行更详细的描述，附图中显示了示例实施方案。然而，本发明可以以多种不同形式实现，不局限于所显示的示例实施方案。提供这些示例实施方案是为了使本公开清楚完整，向本领域技术人员充分展示本发明的范围。在说明中，省略了已知特征和技术的细节，以避免不必要地混淆本发明所提出的实施方案。