[发明专利]利考非隆的胆碱盐和氨丁三醇盐

说明书

发明描述

本发明涉及利考非隆的碱加成盐，它们的制备方法，含这种盐的药物制剂及其用途。

利考非隆是环氧合酶和5-脂肪氧合酶的有前景抑制剂的INN命名，其适于治疗类风湿病和预防性治疗变态反应引发的障碍，关于这点，例如参见Drugs of the Future 1995，20(10)：1007-1009。此外，利考非隆具有软骨保护(WO-A 03/020267)、胃保护(WO-A 03/097041)和抗肿瘤性能(WO-A08/012110)。

所述参考文献均没有描述利考非隆的盐。仅提到以下通式代表的稠合吡咯可形成碱加成盐，例如与无机碱如氢氧化钠或钾，或与有机碱如单-、二-或三乙醇胺等的盐：

利考非隆的溶解度和因此它的生物利用率相当低。而且，当在升高的温度下储存几周时利考非隆经受降解。

本发明的目的是提供在溶解度方面改进的利考非隆的另一形式。另一目的是提供在稳定性方面也改进的利考非隆形式。

现在令人惊讶地发现这些目的通过利考非隆的胆碱，特别是氨丁三醇盐实现。

因此，本发明涉及：

(i)式I的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯里嗪-5-基乙酸胆碱盐：

(ii)式II的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯里嗪-5-基乙酸氨丁三醇盐：

附图简述

这些显示在下图中：

图1(A)实施例1A中制备的胆碱盐和(B)实施例1B中制备的胆碱盐的X射线粉末衍射图；

图2实施例1B中制备的胆碱盐的IR光谱；

图3实施例2中制备的氨丁三醇盐的X射线粉末衍射图；

图4实施例2中制备的氨丁三醇盐的IR光谱；和

图5在升高的温度下储存(A)4周和(B)8周以后，利考非隆、利考非隆胆碱盐(实施例1B中制备的)和利考非隆氨丁三醇盐(实施例2中制备的)中已知和未知杂质之和。

本发明胆碱盐可通过它们的X射线衍射图(粉末衍射图)表征。根据一个实施方案，本发明涉及胆碱盐的两种结晶形式a)和b)，其X射线衍射图具有用Bruker-AXS D8 Advance粉末X射线衍射仪(Bruker-AXS，Karlsruhe德国)使用单色CuKα1辐射和Vantac探测器测定的以下特征2θ(±0.2)值(值以°2θ(±0.2)表示)：

a)8.7，12.3，13.8，14.2，14.5，15.5，18.6，21.5；或

b)9.0，9.4，12.5，15.4，16.2，17.1，20.0，20.3，21.6。

根据具体实施方案，本发明涉及具有图1A或图1B所示X射线衍射图的胆碱盐。

本发明胆碱盐也可通过它们的IR光谱表征。根据一个实施方案，本发明涉及在IR光谱中峰值在1580±0.5和峰值在1358±0.5cm^-1的胆碱盐。根据具体实施方案，本发明涉及具有图2所示IR光谱的胆碱盐。

胆碱盐可如下制备：在50℃下将利考非隆溶于无水乙醇中，将胆碱在甲醇中的溶液加入溶解的利考非隆中，同时加热至65℃，蒸发一部分溶剂，同时使混合物冷却，加入二乙醚并回收沉淀物。

作为选择，胆碱盐可如下制备：在75℃下将利考非隆溶于无水乙醇中，将胆碱在水中的溶液加入溶解的利考非隆中，同时保持75℃的温度，在回流下搅拌，使混合物冷却至35℃，在15分钟内加入第一份二乙醚，同时保持35℃的温度，在30分钟内加入第二份二乙醚，同时保持35℃的温度，在2小时内将悬浮液冷却至23℃，在该温度下搅拌约15小时，在2小时内将悬浮液进一步冷却至-13℃，在该温度下搅拌约2小时，并回收沉淀物。

本发明氨丁三醇盐可通过它们的X射线衍射图(粉末衍射图)表征。根据一个实施方案，本发明涉及氨丁三醇盐，其X射线衍射图具有用Bruker-AXS D8 Advance粉末X射线衍射仪(Bruker-AXS，Karlsruhe德国)使用单色CuKα1辐射和Vantac探测器测定的以下特征2θ(±0.2)值(值以°2θ(±0.2)表示)：8.5，9.1，9.8，11.0，12.8，17.5，17.9，21.3，22.0，23.3，24.0和31.6。根据具体实施方案，本发明涉及具有图3所示X射线衍射图的氨丁三醇盐。