[发明专利]甲状腺受体配体

说明书

技术领域

本发明涉及通式(I)的新化合物，其是甲状腺受体(thyroid receptor，TR)配体并且优选地对甲状腺激素受体β具有选择性，所述通式(I)的新化合物包括其互变异构形式、其异构体(包括其立体异构体和区域异构体(regioisomer))、其可药用盐、其多晶形式以及其合成中所涉及的新中间体。此外，本发明涉及制备这些化合物、其互变异构形式、其合成中所涉及的新中间体、其可药用盐的方法，还涉及使用这些化合物的方法以及含有它们的药物组合物。

背景技术

甲状腺激素(thyroid hormone，TH)是应答于垂体分泌的甲状腺刺激激素(thyroid stimulating hormone，TSH)而在甲状腺中合成的。甲状腺生成的T4和T3处于负反馈控制之下。TSH(也称为促甲状腺激素)负责正常的甲状腺功能和甲状腺激素分泌。TSH在脑垂腺前叶合成，并且其分泌由下丘脑中合成的甲状腺释放激素(throid releasing hormone，TRH)控制。

天然甲状腺激素(TH)T₃和T₄是重要的内分泌信号传导激素。甲状腺激素是碘化的酪氨酸类似物，其主要以T4的形式分泌进循环中。T4在局部组织中通过去碘化而快速转化为T3，T3为最强的甲状腺激素。T3通过与甲状腺激素受体(thyroid hormone receptor，THR)相互作用而在正常发育、分化和保持代谢平衡、控制胆固醇水平方面起重要作用。天然甲状腺激素T3通过对甲状腺激素受体(THR)作用来发挥其生理作用，THR属于核激素受体超家族。甲状腺激素受体有两个不同的同工型THR-α和THR-β。进一步地，这两个同工型划分为α1；α2和β1；β2亚型。THRβ1主要在肝中(85％)，而THRα1则主要存在于心脏组织中(Yen P.M.Physiol.Rev；2001；81：1097-1142)。

在正常水平时，T₃维持体重、代谢率、体温、情绪并调节血清胆固醇。甲状腺功能减退与体重增加、高水平低密度脂蛋白(LDL)胆固醇和抑郁相关。甲状腺功能亢进导致体重减轻、高代谢、血清LDL水平降低、心律失常、心力衰竭、肌无力、骨质流失和焦虑。

天然甲状腺激素T₃在结合两个THR同工型(THRα1和THRβ1)方面未显示出任何选择性。因此，施用T₃在动物模型和人中降低血浆胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯水平。然而，由于T₃对心脏的副作用(如心动过速和心律不齐)，其不能用于治疗性地治疗高胆固醇血症和肥胖。然而，对敲除动物进行的研究以及一些选择性配体的结果表明这些心脏副作用可归因于THRα1同工型。因此，如果可以使其不利作用最小化或将其消除，则T₃的一些作用可治疗性地用于非甲状腺疾病中。这些潜在的有效作用包括减轻体重、降低血清LDL水平、改善抑郁和刺激骨形成(Cheng S.Steroids；2005；70：450-454)。

开发特异性和选择性的甲状腺激素受体配体(尤其是THRβ激动剂)可导致对疾病(如肥胖和高脂血症)进行特异性治疗，而避免了天然甲状腺激素的心血管和其它毒性。因此，只模拟甲状腺激素的有利作用而不具有其心脏副作用(心动过速和心律不齐)的化合物可潜在地用于治疗多种病症，如肥胖和血脂异常。在这点上，与THR的β同工型选择性相互作用的THR激动剂提供了特别有吸引力的避免心脏毒性的方法(J D.Baxter.Trends Endocrinol.Metab.2004；15；154-157)。在啮齿动物和灵长动物中选择性THRβ激动剂显示了适度的对心脏作用的减免并降低脂质，但其可诱导THRβ介导的THA抑制。

已经尝试了开发拟甲状腺素药的两种策略。一种是通过制备同工型选择性化合物来进行(Johan Malm，J.Med.Chem.2003，46，1580-1588)，另一种是通过制备肝脏选择性拟甲状腺素药来进行(Mark D.Erion，PNAS 2007 15490-15495)。预计肝选择性化合物不会抑制甲状腺激素轴(thyroid hormone axis，THA)。因此，可预计将同工型选择性与肝选择性整合的拟甲状腺素药无心脏毒性并且不抑制THA。