[发明专利]合成左旋多巴酯前药的方法

权利要求书

1.合成(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯的方法，所述方法包括使3-(3，4-二羟基苯基)-(2S)-[(叔丁氧基)羰基氨基]丙酸酯四烷基季铵盐与苯甲酸(1R)-2-卤素-异丙酯在第一溶剂中反应，从而提供(2S)-3-(3，4-二羟基苯基)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯。

2.权利要求1的方法，其中所述第一溶剂选自N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、1，4-二噁烷和前述任一种的混合物。

3.权利要求1的方法，其中苯甲酸(1R)-2-卤素-异丙酯是苯甲酸(1R)-2-氯-异丙酯。

4.权利要求3的方法，其中所述第一溶剂是N-甲基-2-吡咯烷酮。

5.权利要求3的方法，其中在约70℃到约80℃的范围内的温度下进行3-(3，4-二羟基苯基)-(2S)-[(叔丁氧基)羰基氨基]丙酸酯四烷基季铵盐与苯甲酸(1R)-2-氯-异丙酯在第一溶剂中的反应，从而提供(2S)-3-(3，4-二羟基苯基)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯。

6.权利要求1的方法，所述方法包括使(2S)-3-(3，4-二羟基苯基)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯与酸在第二溶剂中反应，从而提供相应的(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯的盐。

7.权利要求1的方法，所述方法包括使(2S)-3-(3，4-二羟基苯基)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯与甲磺酸在第二溶剂中反应，从而提供(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯，甲磺酸盐。

8.权利要求7的方法，其中所述第二溶剂选自乙腈、丙酮、乙酸乙酯、甲苯、异丙醇、二氯甲烷和前述任一项的混合物。

9.权利要求8的方法，其中所述第二溶剂选自乙腈和二氯甲烷。

10.权利要求7的方法，其中在约30℃到约50℃的范围内的温度下进行(2S)-3-(3，4-二羟基苯基)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯与甲磺酸在第二溶剂中的反应，从而提供(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯，甲磺酸盐。

11.权利要求7的方法，所述方法包括冷却所述第二溶剂从而形成结晶的(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯，甲磺酸盐。

12.权利要求11的方法，所述方法包括用结晶的(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯，甲磺酸盐接种所述冷却的第二溶剂。

13.权利要求11的方法，所述方法包括使(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯，甲磺酸盐再结晶。

14.权利要求13的方法，其中使(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯，甲磺酸盐再结晶包括：

将(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯，甲磺酸盐溶解于第三溶剂中；和

冷却所述第三溶剂从而形成结晶的(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羟基苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰基氧基丙酯，甲磺酸盐。

15.权利要求14的方法，其中所述第三溶剂选自乙腈、丙酮、乙酸乙酯、水和前述任一项的混合物。

16.权利要求15的方法，其中所述第三溶剂选自乙腈、以及乙腈和水的混合物。

17.权利要求1的方法，其中制备苯甲酸(1R)-2-卤素-异丙酯，包括：

使N，N-二甲基苯甲酰胺与磷酰卤在第四溶剂中反应从而提供二甲基苯甲酰胺Vilsmeier盐；和

使二甲基苯甲酰胺Vilsmeier盐与(2R)-丙-1，2-二醇反应从而提供苯甲酸(1R)-2-卤素-异丙酯。