[发明专利]姜黄素及其用于治疗眼科疾病的方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种眼液混合物，其含有单一或组合形式存在的天然姜黄素，如姜黄素，二去甲氧基姜黄素和去甲氧基姜黄素，或合成的双-O-去甲基姜黄素和/或其它去甲基姜黄素，适宜的表面活性剂和具有其它眼科辅料的共溶剂作为透皮促进剂，所述的眼液混合物能用于治疗眼部疾病或病症。

发明背景

眼睛是身体的一个复杂和敏感器官，其可能经历多种疾病，并且在眼睛的里面特别是背面或后部可能存在其他影响正常功能的有害疾病和多种眼科疾病。

眼科疾病是一种疾病或一种与眼睛或眼睛的一部分或区域有关的疾病。以解剖为基础与此相关的疾病大致可分为眼睛前部和眼睛后部疾病。眼睛前部疾病包括前(例眼睛的前面)眼睛区域或位置，与其相关的有散光；眼睑痉挛；白内障；结膜疾病；结膜炎，角膜疾病；角膜溃疡；干眼综合征；眼睑疾病；泪腺组织疾病；泪腺管阻塞；近视；老花眼；瞳孔障碍；折光异常及斜视。眼睛后部疾病包括眼睛后部区域或位置，其包括黄斑变性，白塞氏病，视网膜疾病，糖尿病视网膜病变(包括增生性糖尿病视网膜病变)；视网膜动脉闭塞性疾病；视网膜中央静脉阻塞；葡萄膜炎视网膜疾病；视网膜脱离；影响眼睛后部位置或场所的眼外伤。

与眼睛相关的其他主要疾病有青光眼，一种眼睛疾病，损害视觉神经和损害视力(有时发展到失明)；黄斑变性，通过黄斑细胞变性引起造成视力模糊；可导致失明和视网膜病，一种可以导致失明的视网膜疾病。为预防或治疗这些疾病的药物可通过最有利眼部的方式给药。然而，用在眼部药物给药系统的药物数量是比较用限的，一部分可引起药物透过皮肤表层，岩质角质层和眼睛中的视网膜的巨大障碍。唯一可透过这些障碍的药物是那些具有不同范围和物理化学特性高度完美的特定组合，例如延长停留时间和特异靶向药物输送的微球和纳米技术。这些系统的开发须克服难溶药物的溶解度问题。

药物输送到眼睛的后部是在治疗一些疾病如黄斑变性，糖尿病视网膜病变，视网膜静脉阻塞，视网膜动脉阻塞，黄斑水肿，术后炎症，葡萄膜炎视网膜炎，增生性玻璃体视网膜病变和青光眼非常重要。由于解剖膜障碍(即角膜，结膜和巩膜)和泪腺排水，在药物局部给药后，在眼睛的后部相当难获得所需要的药物治疾浓度。用非侵入性方法不能改变这些障碍；眼科制剂必须在一些提高眼睛生物药效率方法上改进。迄今为止，还没有可特定和有效用在眼睛后部的非侵入性，安全和患者-无害的药物输送系统。在大多数情况下，尽管这些制剂的生物药效有限但还是采用局部和全部给药用来治疗后部疾病。

目前，有一种需求巨大极增的非甾体，是以植物为主的消炎剂并在各种治疗应用中的潜在应用。

在自然界中，姜黄素有三种类型，A)姜黄素、B)双去甲氧基姜黄素、C)去甲氧基姜黄素，这些都是多酚类和是形成姜黄黄色的主要成分。活性姜黄素，是三种中主要的姜黄素，是异常强效的抗氧化剂和抗炎剂，可以防止因氧化或氧化刺激作用损坏细胞的主要因素的自由基损害和发炎。目前姜黄素和其类似物/衍生物的利用水平可从下面所提及的文献中知道。

从隆加姜黄属植物中提炼生产双-O-去甲基姜黄素和四氢四羟基-姜黄素的工艺在WO/2007/043058中公开，其全部内容在这里引用。根据该公开内容，当与其他姜黄素化合物和天然姜黄素混合物比较时，双-O-去甲基姜黄素呈现出非常强效的抗癌，抗氧化和抗炎活性。

一篇关于姜黄素和姜黄素类化合物XXXI的研究文献；对称和非对称姜黄素类化合物，稳定，活性和与环糊精的络合，索尔斯泰恩罗夫提桑等人，制药学国际期刊，338卷，1-2期，27-34页。

此外，一篇关于β环糊精包含姜黄素混合物的文献，比娜米斯特拉等人，公开在BABC新闻信中，印度，期刊185号，2007年10月。

然而，在眼科制剂中单独或组合使用天然姜黄素类化合物，如姜黄素，双去甲基姜黄素，去甲基姜黄素和合成的双-O-去甲基姜黄素和/或其他去甲基姜黄素类化合物还没有相关的报道。单独或组合天然姜黄素类化合物，如姜黄素，双去甲基姜黄素，去甲基姜黄素和合成的双-O-去甲基姜黄素和/或其他去甲基姜黄素类化合物是一种亲脂性药物，具有低水溶解性，因而在相同条件下限制了治疗效果。

所有的姜黄素，天然和合成均具有与酮基共轭的双键亲脂结构，从而表现出其具有一个介电常数，从而与充满负电性的膜作用时使得其不能透过该生物膜。因此，要使这些姜黄素穿过细胞膜，就必须使这些亲脂性分子胶囊化。此外，必须使这些分子晶格作为单一实体，以便这些胶囊化的分子可跨膜输送。