[发明专利]新化合物V

说明书

发明领域

本申请涉及新的吡啶衍生物、包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物作为瘦蛋白受体调节剂模拟物在制备药物中的用途，所述药物针对与体重增加、2型糖尿病和血脂异常相关的病症。

背景技术

肥胖症在工业化世界中日益流行。通常，一线治疗是向患者提供饮食和生活方式的建议，例如减少其饮食的脂肪含量并增加其身体活动。然而，一些患者可能还需要进行药物治疗以维持从上述饮食和生活方式改变中得到的有益结果。

瘦蛋白(leptin)是一种于脂肪细胞中合成的激素，其被认为在下丘脑起作用以减少食物摄入量并减轻体重(参见例如Bryson，J.M.(2000)Diabetes，Obesity and Metabolism 2：83-89)。

已证明，肥胖人群的脑脊液中循环瘦蛋白比例降低(Koistinen等人，(1998)Eur.J.Clin.Invest.28：894-897)。这表明瘦蛋白转运到大脑的能力在肥胖状态是不足的。的确，在肥胖的动物模型中(NZO小鼠和Koletsky大鼠)，瘦蛋白转运方面的缺陷已显示导致脑瘦蛋白含量减少(Kastin，A.J.(1999)Peptides 20：1449-1453；Banks，W.A.等人，(2002)Brain Res.950：130-136)。在涉及饮食引起的肥胖啮齿类动物(被认为是更接近于人类肥胖的啮齿类动物模型，参见例如Van Heek等人(1997)J.Clin.Invest.99：385-390)的研究中，表明外周给予过量瘦蛋白在减少食物摄入量和减轻体重方面无效，而将瘦蛋白直接注射到大脑则对减少食物摄入量和减轻体重有效。还表明在具有过量循环瘦蛋白的肥胖人群中，信号转导系统变得对瘦蛋白受体的连续刺激脱敏(Mantzoros，C.S.(1999)Ann.Intern.Med.130：671-680)。

Amgen已经进行了重组甲硫氨酰基人瘦蛋白的临床试验。这些试验的结果混杂，这是因为即使在高血浆浓度的瘦蛋白存在下体重减轻也是变化的，所测试的患者群的平均体重减轻相对较少(Obesity Strategic Perspective，Datamonitor，2001)。

自从发现瘦蛋白基因编码序列以来，已经有一些寻找活性片段的尝试在文献中报导。一个实例是Samson等人(1996)Endocrinol.137：5182-5185，其描述了在N-末端(22至56)的一个活性片段。当注射ICV时，该序列显示出减少食物摄入量，而取自C-末端的序列没有显示出任何效果。瘦蛋白片段还在国际专利申请WO 97/46585中公开。

关注该序列C-末端部分的其他报告报道：116-130片段可能刺激黄体生成素的产生(Gonzalez等人，(1999)神经内分泌学70：213-220)，还报道了在GHRH给药(片段126-140)后对GH产生的影响(Hanew(2003)Eur.J.Endocrin.149：407-412)。