[发明专利]作为激酶抑制剂化合物的取代的哒嗪羧酰胺化合物

说明书

相关申请

本申请要求于2008年6月19日提交的美国临时专利申请第61/132,505号的优先权。上述专利申请的公开内容整体地引入本文以供参考。

技术领域

本发明涉及新的哒嗪衍生物、其盐、溶剂化物、水合物以及其多晶型物。本发明还提供包括本发明的化合物的组合物、以及该组合物在治疗与蛋白激酶调节相关的疾病和病症的方法中的应用。

背景技术

蛋白激酶是催化蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基的羟基的磷酸化的酶。细胞生命的许多方面(例如细胞生长、分化、增殖、细胞周期和存活)取决于蛋白激酶活性。此外，异常的蛋白激酶活性已经与许多紊乱例如癌和炎症相关联。因此，相当大的努力已经致力于识别调节蛋白激酶活性的途径。特别地，已经进行了许多尝试来识别用作蛋白激酶抑制物的小分子。

c-Met原癌基因编码Met受体酪氨酸激酶。Met受体是190kDa的糖基化的二聚复合物，所述复合物由经二硫化物连接的50kDaα链和145kDa β链组成。α链在细胞外发现，而β链含有跨膜和胞质结构域。Met作为前体被合成，并且被蛋白水解裂解来产生成熟的α和β亚基。它显示了与脑信号蛋白和丛蛋白的结构相似性，脑信号蛋白和丛蛋白是一种涉及细胞-细胞相互作用的配体-受体家族。Met的配体肝细胞生长因子(HGF)，其为离散因子家族的成员，并具有与纤溶酶原的某些同源性(Longati，P.等，Curr.Drug Targets 2001，2，41-55；Trusolino，L.和Comoglio，P.Nature Rev.Cancer 2002，2，289-300)。

Met在肿瘤发生和肿瘤转移中起作用。Met与它的配体HGF的表达是转化性、致瘤性和转移性的(Jeffers，M.等，Oncogene 1996，13，853-856；Michieli，P.等，Oncogene 1999，18，5221-5231)。MET在显著百分比的人类癌症中过量表达，并在原发肿瘤和转移肿瘤之间的转变期间扩增。大量的研究将c-MET和/或HGF/SF的表达与不同类型的癌症(包括肺、结肠、乳腺、前列腺、肝脏、胰腺、脑、肾脏、卵巢、胃、皮肤和骨的癌)的疾病进展状态相关联。此外，c-MET或HGF的过量表达已经显示与许多主要人类癌症包括肺、肝、胃和乳腺癌中的不良预后和疾病结局相关联。c-MET还与没有成功治疗方案的癌症，例如胰腺癌、神经胶质瘤和肝细胞癌直接相关。

显示增强的激酶活性的Met突变体已经在乳头状肾细胞癌的遗传性和突发性形式中被识别(Schmidt，L.等，Nat.Genet.1997，16，68-73；Jeffers，M.等，Proc.Nat.Acad.Sci.1997，94，11445-11500)。HGF/Met已经显示抑制头颈部鳞状细胞癌细胞中的失巢凋亡、悬浮诱导的程序性细胞死亡(细胞凋亡)。失巢凋亡抗性或无贴壁依赖的存活是上皮细胞的致癌转化的标志(Zeng，Q.等，J.Biol.Chem.2002，277，25203-25208)。

Met/HGF的增加表达在许多转移性肿瘤中见到，包括结肠(Fazekas，K.等，Clin.Exp.Metastasis 2000，18，639-649)、乳腺(Elliott，B.E.等，2002，Can.J.Physiol.Pharmacol.80，91-102)、前列腺(Knudsen，B.S.等，Urology 2002，60，1113-1117)、肺(Siegfried，J.M.等，Ann.Thorac.Surg.1998，66，1915-1918)和胃(Amemiya，H.等，Oncology 2002，63，286-296)。HGF-Met信号传导已经与增加的动脉粥样硬化风险(Yamamoto，Y.等，J.Hypertens.2001，19，1975-1979；Morishita，R.等，Endocr.J.2002，49，273-284)和增加的肺纤维化(Crestani，B.等，Lab.Invest.2002，82，1015-1022)相关联。