[发明专利]用于治疗癌症和神经退行性疾病的生物活性化合物无效
| 申请号： | 200980127099.9 | 申请日： | 2009-05-08 |
| 公开（公告）号： | CN102098918A | 公开（公告）日： | 2011-06-15 |
| 发明（设计）人： | 康尼·L·松;李晓元;朱妍 | 申请（专利权）人： | 帕纳德制药公司 |
| 主分类号： | A01N43/64 | 分类号： | A01N43/64;A61K31/41 |
| 代理公司： | 北京集佳知识产权代理有限公司 11227 | 代理人： | 顾晋伟;韩宏星 |
| 地址： | 美国华*** | 国省代码： | 美国;US |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 用于 治疗 癌症 神经 退行 性疾病 生物 活性 化合物 | ||
1.式(I)的化合物：
其中
虚线指可以存在或不存在的键；
R和R′在每次出现时独立地为H或(C1-C8)烷基，其中任何烷基任选地被下述基团单取代或独立地多取代：OR、卤素、氰基、OC(O)R、OC(O)OR、CO2R、NRR′、C(O)NRR′、N(R)C(O)R′、氧代、OC(O)NRR′、SR、S(O)R、S(O)2R、S(O)2OR、或者SO2NRR′烷基、酰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中任何烷基、酰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0-4个Z取代；其中所述烷基、酰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子可被选自NR、O、S、S(O)和S(O)2的杂原子替代；或者，R和R′可以与它们键合的氮原子一起形成杂环或杂芳基环，其中所述杂环或杂芳基环还可包含1-3个O、N、S、S(O)或S(O)2杂原子，且被0-4个Z基团取代，其中Z在每次出现时独立地包括(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤素、卤代烷基、氰基、羟基、氧代、烷氧基、NRR′SR、CO2R、硝基、SO2R、SOR、酰基、卤代酰基、N(R)C(O)R′或CONRR′，其中任何烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、R或R′可被0-4个Z取代；
R1包括H、卤素、NRR′或OR；或者包括(C1-C6)烷基、卤代烷基、环烷基或杂环基，其中任一个可以任选地被氧代、CO2R、杂环基、芳基、OR、NRR′或SR取代；
R2包括(C(R″)2)n，其中n为0-3，其中R″在每次出现时独立地为H、烷基、卤素、卤代烷基、OR或NRR′，或者两个R″与它们键合的碳原子一起包含羰基；
R3包括烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0-5个Z基团取代，
R4包括H、烷基、芳基或杂芳基，其中任何烷基、芳基、杂芳基被0-4个Z取代；条件是当具有R5或R6的C-6碳原子和相邻的N-5氮原子之间存在双键时，R4不存在；和
其中R5和R6可以与它们键合的碳原子一起形成羰基，或者R7和R8可以与它们键合的碳原子一起形成羰基，或者以上两种情况同时存在，或者R5和R6与它们键合的碳原子以及R7和R8与它们键合的碳原子都不形成羰基；其中R5、R6、R7或R8，当存在时，各自独立地包括氢或(C1-C6)烷基，其中任何烷基被0-4个Z取代；其中非羰基内的碳原子可以具有单个取代基且与相邻的氮原子以双键键合，或者可以具有两个取代基且与相邻的氮原子以单键键合；
或者
式(II)的化合物：
其中
R和R′在每次出现时独立地为H或(C1-C8)烷基，其中任何烷基任选地被下述基团单取代或独立地多取代：OR、卤素、氰基、OC(O)R、OC(O)OR、CO2R、NRR′、C(O)NRR′、N(R)C(O)R′、氧代、OC(O)NRR′、SR、S(O)R、S(O)2R、S(O)2OR、或者SO2NRR′烷基、酰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中任何烷基、酰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0-4个Z取代；其中所述烷基、酰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子可被选自NR、O、S、S(O)和S(O)2的杂原子替代；或者，R和R′可以与它们键合的氮原子一起形成杂环或杂芳基环，其中所述杂环或杂芳基环还可包含1-3个O、N、S、S(O)或S(O)2杂原子，并且被0-4个Z基团取代，其中Z在每次出现时独立地包括(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤素、卤代烷基、氰基、羟基、氧代、烷氧基、NRR′、SR、CO2R、硝基、SO2R、SOR、酰基、卤代酰基、N(R)C(O)R′或CONRR′，其中任何烷基、烯基、炔基、
卤代烷基、烷氧基、R或R′可以被0-4个Z取代；
R1包括H、卤素、NRR′或羟基；或者包括(C1-C6)烷基、卤代烷基、环烷基或杂环基，其中任一个可以任选地被氧代、CO2R、杂环基、芳基、OR、NRR′或SR取代；
R2包括(C(R″)2)n，其中n为0-3，其中R″在每次出现时独立地为H、烷基、卤素、卤代烷基、OR或NRR′，或者两个R″与它们键合的碳原子一起包含羰基；
R3包括烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0-5个Z基团取代，
R4包括H、烷基、芳基或杂芳基，其中任何烷基、芳基、杂芳基被0-4个Z取代；条件是当具有R5或R6的碳原子和相邻的氮原子之间存在双键时，R4不存在；
X1包括C或N，条件是当X1为N时，R9不存在；和
R9包括H、芳基或烷基，其中任何芳基或烷基被0-4个Z取代，其中Z在每次出现时独立地包括(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤素、卤代烷基、氰基、羟基、氧代、烷氧基、NRR′、SR、CO2R、硝基、SO2R、SOR、酰基、卤代酰基、N(R0C(O)R′或CONRR′；
或者
式(III)的化合物：
其中
Y1为O或S；
R和R′在每次出现时独立地为H或(C1-C8)烷基，其中任何烷基任选地被下述基团单取代或独立地多取代：OR、卤素、氰基、OC(O)R、OC(O)OR、CO2R、NRR′、C(O)NRR′、N(R)C(O)R′、氧代、OC(O)NRR′、SR、S(O)R、S(O)2R、S(O)2OR、或者SO2NRR′烷基、酰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中任何烷基、酰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0-4个Z取代；其中所述烷基、酰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子可被选自NR、O、S、S(O)和S(O)2的杂原子替代；或者，R和R′可以与它们键合的氮原子一起形成杂环或杂芳基环，其中所述杂环或杂芳基环还可包含1-3个O、N、S、S(O)或S(O)2杂原子，并且被0-4个Z基团取代，其中Z在每次出现时独立地包括(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤素、卤代烷基、氰基、羟基、氧代、烷氧基、NRR′、SR、CO2R、硝基、SO2R、SOR、酰基、卤代酰基、N(R)C(O)R′或CONRR′，其中任何烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、R或R′可被0-4个Z取代；
R1包括H、卤素、NRR′或羟基；或者包括(C1-C6)烷基、卤代烷基、环烷基或杂环基，其中任一个可以任选地被氧代、CO2R、杂环基、芳基、OR、NRR′或SR取代；
R2包括(C(R″)2)n，其中n为0-3，其中R″在每次出现时独立地为H、烷基、卤素、卤代烷基、OR或NRR′，或者两个R″与它们键合的碳原子一起包含羰基；
R3包括烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0-5个Z基团取代；
R10和R11各自独立地为H、烷基、芳基、环烷基、杂环基或杂芳基，其中任何烷基、芳基、环烷基、杂环基或杂芳基被0-4个Z取代；其中任何芳基、环烷基、杂环基或杂芳基可以稠合至被0-4个Z取代的五至七元碳环或杂环；或者，R10和R11与它们键合的碳原子一起形成被0-4个Z取代的任选取代的碳环或杂环；其中标有Z、E的双键可以是Z构型或E构型，或者其混合物；
或者
式(IV)的化合物：
其中
R22和R23在每次出现时独立地为H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C3-C9)环烷基、(C6-C10)芳基或5-10元杂芳基，其中任一个基团被0-4个Z取代，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子任选地被选自NR、O、S、S(O)和S(O)2的杂原子替代；或者R22和R23可以与它们键合的氮原子一起形成被0-4个Z取代的杂环；其中Z在每次出现时独立地包括(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤素、卤代烷基、氰基、羟基、氧代、烷氧基、NRR′、SR、CO2R、硝基、SO2R、SOR、酰基、卤代酰基、N(R)C(O)R′或CONRR′，其中任何烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、R或R′可被0-4个Z取代；
R24为H、卤素、烷基、卤代烷基、OR、NRR′、硝基或氰基；
R25和R26在每次出现时独立地为H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C3-C9)环烷基、(C6-C10)芳基或5-10元杂芳基，其中任一个基团被0-4个Z取代；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子任选地被选自NR、O、S、S(O)和S(O)2的杂原子替代；或者，R25和R26可以与它们键合的碳原子一起形成被0-4个Z取代的环烷基环；
R27和R28在每次出现时独立地为H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C3-C9)环烷基、(C6-C10)芳基或5-10元杂芳基，其中任一个基团被0-4个Z取代；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子任选地被选自NR、O、S、S(O)和S(O)2的杂原子替代；或者，R27和R28可以与它们键合的碳原子一起形成被0-4个Z取代的环烷基环；
R29为H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C3-C9)环烷基、(C6-C10)芳基或5-10元杂芳基，其中任一个基团被0-4个Z取代；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子任选地被选自NR、O、S、S(O)和S(O)2的杂原子替代；或者，R29包括式R2-R3的基团；或者，
式(V)的化合物：
其中
R22和R23在每次出现时独立地为H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C3-C9)环烷基、(C6-C10)芳基或5-10元杂芳基，其中任一个基团被0-4个Z取代；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子任选地被选自NR、O、S、S(O)和S(O)2的杂原子替代；或者，R22和R23可以与它们键合的氮原子一起形成被0-4个Z取代的杂环；其中Z在每次出现时独立地包括(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤素、卤代烷基、氰基、羟基、氧代、烷氧基、NRR′、SR、CO2R、硝基、SO2R、SOR、酰基、卤代酰基、N(R)C(O)R′或CONRR′，其中任何烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、R或R′可被0-4个Z取代；
R24为H、卤素、烷基、卤代烷基、OR、NRR′、硝基或氰基；
R29为H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C3-C9)环烷基、(C6-C10)芳基或5-10元杂芳基，其中任一个基团被0-4个Z取代；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子任选地被选自NR、O、S、S(O)和S(O)2的杂原子替代；或者，R29包括式R2-R3的基团；
R30和R31在每次出现时独立地为H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C3-C9)环烷基、(C6-C10)芳基或5-10元杂芳基，其中任一个基团被0-4个Z取代；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子任选地被选自NR、O、S、S(O)和S(O)2的杂原子替代；或者，R30和R31可以与它们键合的碳原子一起形成被0-4个Z取代的环烷基环；
R32和R33在每次出现时独立地为H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C3-C9)环烷基、(C6-C10)芳基或5-10元杂芳基，其中任一个基团被0-4个Z取代；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子任选地被选自NR、O、S、S(O)和S(O)2的杂原子替代；或者，R32和R33可以与它们键合的碳原子一起形成被0-4个Z取代的环烷基环；或者，
式(VI)的化合物
其中
R22和R23在每次出现时独立地为H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C3-C9)环烷基、(C6-C10)芳基或5-10元杂芳基，其中任一个基团被0-4个Z取代；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子任选地被选自NR、O、S、S(O)和S(O)2的杂原子替代；或者，R22和R23可以与它们键合的氮原子一起形成被0-4个Z取代的杂环；其中Z在每次出现时独立地包括(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤素、卤代烷基、氰基、羟基、氧代、烷氧基、NRR′、SR、CO2R、硝基、SO2R、SOR、酰基、卤代酰基、N(R)C(O)R′或CONRR′，其中任何烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、R或R′可以被0-4个Z取代；
R24为H、卤素、烷基、卤代烷基、OR、NRR′、硝基或氰基；
R29为H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C3-C9)环烷基、(C6-C10)芳基或5-10元杂芳基，其中任一个基团被0-4个Z取代；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子任选地被选自NR、O、S、S(O)和S(O)2的杂原子替代；或者，R29包括式R2-R3的基团；
R34和R35在每次出现时独立地为H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C3-C9)环烷基、(C6-C10)芳基或5-10元杂芳基，其中任一个基团被0-4个Z取代；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子任选地被选自NR、O、S、S(O)和S(O)2的杂原子替代；或者，R34和R35可以与它们键合的碳原子一起形成被0-4个Z取代的环烷基环；或者，
式(VII)的化合物
其中
R22和R23在每次出现时独立地为H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C3-C9)环烷基、(C6-C10)芳基或5-10元杂芳基，其中任一个基团被0-4个Z取代；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子任选地被选自NR、O、S、S(O)和S(O)2的杂原子替代；或者，R22和R23可以与它们键合的氮原子一起形成被0-4个Z取代的杂环；其中Z在每次出现时独立地包括(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤素、卤代烷基、氰基、羟基、氧代、烷氧基、NRR′、SR、CO2R、硝基、SO2R、SOR、酰基、卤代酰基、N(R)C(O)R′或CONRR′，其中任何烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、R或R′可以被0-4个Z取代；
R24为H、卤素、烷基、卤代烷基、OR、NRR′、硝基或氰基；
R29为H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C3-C9)环烷基、(C6-C10)芳基或5-10元杂芳基，其中任一个基团被0-4个Z取代；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子任选地被选自NR、O、S、S(O)和S(O)2的杂原子替代；或者，R29包括式R2-R3的基团；
R36和R37在每次出现时独立地为H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C3-C9)环烷基、(C6-C10)芳基或5-10元杂芳基，其中任一个基团被0-4个Z取代；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子任选地被选自NR、O、S、S(O)和S(O)2的杂原子替代；或者，R36和R37可以与它们键合的碳原子一起形成被0-4个Z取代的环烷基环；
X为CR38R39或NR40，其中R38和R39在每次出现时独立地为H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C3-C9)环烷基、(C6-C10)芳基或5-10元杂芳基，其中任一个基团被0-4个Z取代；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子任选地被选自NR、O、S、S(O)和S(O)2的杂原子替代；或者，R38和R39可以与它们键合的碳原子一起形成被0-4个Z取代的环烷基环；和
R40为H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C3-C9)环烷基、(C6-C10)芳基或5-10元杂芳基，其中任一个基团被0-4个Z取代；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子任选地被选自NR、O、S、S(O)和S(O)2的杂原子替代；
或者
式(VIII)的化合物
R和R′在每次出现时独立地为H或(C1-C8)烷基，其中任何烷基任选地被下述基团单取代或独立地多取代：OR、卤素、氰基、OC(O)R、OC(O)OR、CO2R、NRR′、C(O)NRR′、N(R)C(O)R′、氧代、OC(O)NRR′、SR、S(O)R、S(O)2R、S(O)2OR、或者SO2NRR′烷基、酰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中任何烷基、酰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0-4个Z取代；其中所述烷基、酰基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子可被选自NR、O、S、S(O)和S(O)2的杂原子替代；或者，R和R′可以与它们键合的氮原子一起形成杂环或杂芳基环，其中所述杂环或杂芳基环还可包含1-3个O、N、S、S(O)或S(O)2杂原子，并且被0-4个Z基团取代，其中Z在每次出现时独立地包括(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤素、卤代烷基、氰基、羟基、氧代、烷氧基、NRR′、SR、CO2R、硝基、SO2R、SOR、酰基、卤代酰基、N(R)C(O)R′或CONRR′，其中任何烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、R或R′可被0-4个Z取代；
R1包括H、卤素、NRR′或羟基；或者包括(C1-C6)烷基、卤代烷基、环烷基或杂环基，其中任一个可以任选地被氧代、CO2R、杂环基、芳基、OR、NRR′或SR取代；
R2包括(C(R″)2)n，其中n为0-3，其中R″在每次出现时独立地为H、烷基、卤素、卤代烷基、OR或NRR′，或者两个R″与它们键合的碳原子一起包含羰基；
R3包括烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中任何烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0-5个Z基团取代；
R41和R42在每次出现时独立地为H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C3-C9)环烷基、(C6-C10)芳基或5-10元杂芳基，其中任一个基团被0-4个Z取代；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何碳原子任选地被选自NR、O、S、S(O)和S(O)2的杂原子替代；
或者式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)化合物中任何化合物的任何盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体或前药。
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