[发明专利]氯胍用于治疗皮肤/粘膜疾病

说明书

技术领域

本发明涉及外用氯胍组合物，以及氯胍在外用给药上的用途。

背景技术

痤疮是与脸和躯干相关的慢性毛囊皮脂腺单元(pilosebaceous unit)炎症，通常发生在青春期，是因雄性激素和细菌的复杂相互作用造成的。每个毛囊皮脂腺单元常会受到由肥大多叶的皮脂腺、毛发和衬有复层鳞状上皮的毛囊管所组成的痤疮的影响。虽然这些单元几乎遍布人体皮肤表面，但相关特殊类型的皮脂腺单元主要存在于面部、胸部和上背部。尽管面部痤疮对有些女性来说可能会持续到远过了青春期的时候，然而痤疮往往初发于因循环雄激素水平引起皮脂量明显增加的青春期，而当皮脂腺急剧增大并分泌出超出未成熟皮脂腺导管所能容纳皮脂的时候，该病症最为严重。痤疮是一种由多种因素导致的疾病，其中一个主要因素是在皮脂增加的同时为皮脂提供养料的厌氧菌也急剧增加。这种细菌的增加，皮脂腺甘油三酯向脂肪酸的转化以及细菌排泄物的增加共同引起囊状导管的发炎，会改变复层鳞状上皮的脱屑并形成痤疮的基本病损——细微粉刺(microcomedo)。

存积的皮脂和隐藏在细微粉刺后面的角质碎屑导致可见的封闭粉刺，或称白头。白头持续膨胀而形成开放的粉刺，或称黑头。白头和黑头均为非炎症性的痤疮病损。有些粉刺会进一步发展为炎性的痤疮病损，称为丘疹、脓疱和结节。

治疗痤疮最为有效的手段之一是使用抗生素减少在皮脂腺单元内寄居的痤疮丙酸杆菌(P.acnes)。这可通过口服和外用抗生素以及外用抗生素和抗菌剂来实现。米诺环素(minocycline)和强力霉素(doxyclycline)已被用于口服给药，而克林霉素(clindamycin)和红霉素(erythromycin)则是外用抗生素的两个例子。使用过氧化苯甲酰是一个非常成功的通过外用抗生素治疗痤疮的例子。不过，使用抗生素治疗痤疮受到许多传染病医生的严厉批评。尽管痤疮不会危及生命，但在痤疮治疗过程中长期使用抗生素可能引起生物体对这些抗生素的耐药性从而会造成对公共健康的更大危害。抗甲氧西林性金黄色葡萄球菌(Methicillin Resistant Staph Aureus，MRSA)的社区感染就是这类严重感染的一个具体例子，而目前对其最为有效的治疗方法是使用米诺环素或强力霉素。如果由于痤疮的抗生素治疗而导致MRSA对这两种四环素两者或其中之一变得越发不敏感，那么就可能爆发一种可能致命而又无法医治的感染。

外用抗生素治疗痤疮还在抗药性细菌的形成演变方面存在一些问题。对于多重抗药病原体的形成来说，虽然外用给药所带来的影响并没有口服抗生素的严重，抗红霉素性痤疮丙酸杆菌(erythromycin resistant P.acnes)和抗克林霉素性痤疮丙酸杆菌(clindamycin resistant P.acnes)的菌株已被基本确认会明显降低单独用于治疗痤疮的活性成分的效力。外用抗生素与抗菌性过氧化苯甲酰的组合使用已经成为降低对外用红霉素和克林霉素耐药性的进一步形成的一种有效途径。

由于目前市场上只有两种外用抗生素用于痤疮的治疗，并且由于这两种化合物具有显著的抗痤疮丙酸杆菌的作用，显然有必要针对痤疮的治疗开发一种可外用的抗生素能够迅速而有效地降低痤疮丙酸杆菌的存活能力。此外，如果这种抗生素没有现存明显的抗痤疮丙酸杆菌性的话，对于痤疮的治疗来说将会是非常有利的。

其它细菌性皮肤感染具有一系列的致病物。金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)感染可导致多种皮肤疾病。其中，脓疱病、疖、毛囊炎以及痈都是由金黄色葡萄球菌感染引起的疾病。金黄色葡萄球菌引起的基本皮肤病症是伴有脓性渗出液的脓肿。这可以是带有或不带有皮疹的局部化脓性感染，有时伴有大块脱皮。局部感染，即使是最良性的伤口感染，也可能迅速发展为潜在的致命菌血症。这些病症是可以通过外用或者内吸收的抗生素来治疗。

化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)(A组)感染也能导致许多皮肤疾病。脓疱疮、臁疮、丹毒、蜂窝组织炎都是由化脓性链球菌感染引起的疾病。许多此类病症都呈现出一种急性皮肤炎症，有时还包括皮肤淋巴管。有些感染是脓性的并可能致命。这些疾病是可以通过外用或者内吸收的抗生素来治疗。