[发明专利]顺铂配位化合物的液体组合物

说明书

技术领域

本发明涉及稳定的顺铂配位化合物的液体组合物。

背景技术

顺铂(cis-Diamminedichloroplatinum(II)：顺二氯二氨合铂(II))在临床中是非常有效的抗癌剂，但已知其肾毒性等副作用非常强。因此，在给予顺铂前，在给药中以及给药后需要大量的输液。

为了解决这样的问题，发明了在使顺铂与用聚乙二醇和聚谷氨酸形成的嵌段共聚物配位结合而成的配位化合物。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：WO02/26241号公报

发明内容

发明要解决的问题

本发明的目的在于，使包含使顺铂与用聚乙二醇和聚谷氨酸形成的嵌段共聚物配位结合而成的配位化合物的液体组合物稳定化。

本发明人为了希望得到使顺铂与用聚乙二醇与聚谷氨酸形成的嵌段共聚物配位结合而成的络合物的稳定化而积极研究，结果，发现在特定范围的pH中，可使上述络合物稳定化，从而完成本发明。

即，本发明包含以下方式。

(1)液体组合物，其是含有由式I或式II表示的嵌段共聚物和顺铂的配位化合物的液体组合物，特征在于，该液体组合物的pH为3.0～7.0，

(上式I以及II中，R₁独立地表示氢原子或可以被官能团或取代基取代的烷基，A独立地表示NH、CO、R₅(CH₂)_pR₆或直接键合，其中，R₅为O、OCO、OCONH、NHCO、NHCOO、NHCONH、CONH或COO，R₆为NH或CO，而且，p为1～6的整数；R₂独立地为氢原子、碱金属或烷基或芳烷基，R₃独立地表示氢原子、羟基或疏水性残基，n表示110～340的整数，m表示20～80的整数。)

(2)如(1)所述的液体组合物，其特征在于，液体组合物的pH为4.0～6.0。

(3)如(1)或(2)所述的液体组合物，其特征在于，所述液体组合物进一步含有糖或者糖醇；

(4)如(3)所述的液体组合物，其特征在于，糖或糖醇为D-甘露糖醇；

(5)如(4)所述的液体组合物，其特征在于，液体组合物中的D-甘露糖醇的浓度为5％(W/V)。

具体实施方式

本发明中所述的嵌段共聚物与顺铂的配位化合物是指分子内的2个氯离子中的一个或两个被式I或式II表示的嵌段共聚物的羧酸根阴离子交换的化合物。作为本发明的配位化合物，优选顺铂的Pt与该共聚物的羧酸根阴离子的当量比(Pt/COO^-)为0.3以上。

另外，本发明的配位化合物可在水性介质中形成高分子胶束。

本发明的由式I或式II所表示的嵌段共聚物中，作为R2中所述的疏水性基团，可举出：C8-16烷基羰基及C8-16烷基、苯基乙酰基及苄基、二苯基乙酰基及二苯甲基、芘磺酰基和芘基、金刚烷基、胆甾醇基等，但并不限定于这些基团。这些基团可以通过酰氯法或其它活性酯化法引入。这样的疏水性基团视情况而定，可起到提高水性介质中根据本发明的配位化合物的自缔合能力、即高分子胶束化能力的作用。

作为R₁中所述的可被保护的官能团，可以举出：羟基、缩醛基、缩酮基、醛基、糖残基、马来酰亚胺基、羧基、氨基、硫醇基、活性酯基等。R₁表示可以被保护的官能团取代的低级烷基情形下的亲水性链段可以依据例如WO96/33233、WO96/32434、WO97/06202所述的方法。

另外，对于本发明的由式I或式II所表示的嵌段共聚物，自不必说，n及m为平均值，特别优选以下的嵌段共聚物。

式中，n表示110～340的整数，特别优选200～340的整数，m表示20～80的整数，特别优选30～50的整数。

合成式I、I-a或II所示的嵌段共聚物的方法只要能够得到希望的嵌段共聚物就没有特别限定，例如，在合成I-a的情形下，以MeO-PEGOCH₂CH₂CH₂HN₂作为引发剂，以变成希望的m单元数的方式，在脱水的有机溶剂中，添加N-羧基-γ-苄基-L-谷氨酸酯并反应，使合成的嵌段共聚物的聚谷氨酸的侧链的苄基进行碱水解，由此可制得I-a。