[发明专利]马来酸欧维特的无水晶型

说明书

本发明涉及NK1拮抗剂化合物马来酸欧维特的晶型，包含该晶型的药物制剂，其在治疗中的用途及其制备方法。

发明背景

WO03/066635描述了许多具有NK1活性的二氮杂二环衍生物，包括2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲酰胺(或者已知为欧维特(orvepitant))。

2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲酰胺(或者已知为欧维特)的结构如下式(I)所示：

下文中任何对欧维特的参考即指式(I)化合物。

欧维特还已知为：

CAS索引名

N-[(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-[(8aS)-六氢-6-氧代吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-N-甲基-1-哌啶甲酰胺(2R，4S)

和

IUPAC名称：

(2R，4S)-N-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲基-4-[(8aS)-6-氧代六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-1-哌啶甲酰胺。

该化合物一个优选的盐为其盐酸盐，其或者已知为盐酸欧维特。

该化合物另一个优选的盐为其马来酸盐，其或者已知为马来酸欧维特。

WO03/066635的具体实施例11C描述了使用所述专利申请中实施例1中所述的基本上相同实验条件合成马来酸欧维特。

现已发现马来酸欧维特可以以新的晶型获得。尤其是，已经发现一个马来酸欧维特晶型，其为无水和结晶形式，且令人吃惊地具有特别优良的制药性质。所述晶型为特别稳定的和基本非吸湿的。其还具有优良的保存性质并容易配制至药物组合物如片剂和胶囊中。

制备本发明的无水晶型的方法还显示高度的稳健性，即用于高度调节的化合物的优势。可通过该发明的方法始终如一地以高晶型纯度制备该晶型的批次，即其中马来酸欧维特的溶剂化物与其它无水晶型的比例是限定的(特别低于10％，更特别低于5％和还更特别低于3％)。

同质多晶定义为元素或化合物结晶成为多于一种不同的晶体状态的能力。因此同质多晶体为享有相同分子式的不同固体，然而由于任何固体的性质取决于其结构，因此不同的同质多晶体可能展示不同的物理性质，例如不同的溶解度曲线、不同的熔点、不同的溶出曲线、不同的热和/或光稳定性、不同的贮存期限、不同的悬浮性质和不同的生理吸收速度。在晶体固体中包含溶剂得到溶剂化物，且当水作为溶剂时为水合物。

化合物的同质多晶体形式可通过如下方法相互区分，以及与非晶相的化合物相区分，所述方法包括但不局限于：X-射线粉末衍射(XRD)、红外光谱(IR)、拉曼光谱、差示扫描热量法(DSC)和固体核磁共振(ssNMR)。

发明概述

本发明提供马来酸欧维特的一种多晶型物，其称为“晶型1”。

马来酸欧维特的晶型1可使用许多常规的分析技术表征和区分，包括但不局限于：X-射线粉末衍射(XRD)、差示扫描量热法(DSC)和固体核磁共振(固体NMR)。

因此在本发明的第一方面中提供马来酸欧维特无水晶型(晶型1)，其特征在于具有与图1基本上相同的X-射线粉末衍射(XRD)图，其中所述XRD图以2θ角表示，并使用利用铜KαX-辐射的衍射仪获得。

第二个方面，本发明提供马来酸欧维特无水晶型(晶型1)，其特征在于具有与图1基本上相同的X-射线粉末衍射(XRD)图，其中所述XRD图以2θ角表示，并使用利用铜KαX-辐射的衍射仪获得，其中所述XRD图包括基本上在以下位置的2θ角峰：7.3±0.1、7.5±0.1、10.7±0.1、10.9±0.1、12.7±0.1、15.0±0.1、15.3±0.1、16.5±0.1、17.0±0.1、17.5±0.1、19.3±0.1、19.6±0.1、20.1±0.1、20.3±0.1、20.9±0.1、21.1±0.1、21.8±0.1、22.6±0.1度，其分别对应于在12.2、11.8、8.3、8.1、7.0、5.9、5.8、5.4、5.2、5.1、4.6、4.5、4.4、4.4、4.3、4.2、4.1、3.9埃的d-间距。