[发明专利]药物组合物271

说明书

本发明涉及含有6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺的硫酸氢盐(下文称为“本药物”)的药物组合物，更具体地讲涉及含有本药物的可口服递送组合物；涉及所述组合物用作药物的用途；和涉及制备所述组合物的方法。

本药物在国际专利申请WO 2007/076245中公开，是MEK的强效抑制剂。本药物是具有式I所示结构的化合物的硫酸氢盐：

本药物具有抗增殖活性，预期可用于治疗单独或部分由MEK介导的疾病或医学病症，特别是癌症，如脑癌、肺癌、鳞状细胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、头癌、颈癌、肾癌、肾脏癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠直肠癌、食管癌、睾丸癌、妇产科癌症或甲状腺癌或者恶性黑素瘤。本药物还可用于治疗非癌性过度增殖性疾病，如皮肤的良性增生(例如牛皮癣)、再狭窄或者前列腺肥大(例如良性前列腺肥大(BPH))，和用于治疗其他MEK介导疾病，包括胰腺炎或肾病(包括增殖性血管球性肾炎和糖尿病诱导的肾病)，或者治疗哺乳动物中的疼痛。本药物预期还可用于防止哺乳动物中的胚细胞植入，或者用于治疗与哺乳动物中的血管生成或血管发生有关的疾病。这类疾病可包括肿瘤血管发生、慢性炎性疾病(如类风湿性关节炎)、动脉粥样硬化、炎性肠病、皮肤病(如牛皮癣、湿疹和硬皮病)、糖尿病、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、年龄相关性黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑素瘤、卡波济氏肉瘤以及卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌和表皮样癌。

本药物(即6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺)的游离碱形式已被归类为BCS 4类化合物(根据《行业指引：基于生物药剂学分类系统进行的速释固体口服剂型的体内生物利用度和生物等效性研究的弃权书》(the Guidance forIndustry：Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence studiesfor immediate release solid oral dosage forms based on aBiopharmaceutics Classification System)所定义的生物药剂学分类系统)，这表明它具有低溶解性/溶出速率和低渗透性。这种化合物通常显示低的和/或可变的生物利用度，的确，来自常规片剂制剂的本药物的游离碱形式的生物利用度相对较差(在狗中大约为18％)。

本申请人之前鉴定了6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺的某种特定的盐形式，它显示独特的药物特性，使得它特别适合在药物中使用。这种特定的盐形式即6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺的硫酸氢盐(1∶1药物∶H₂SO₄)(上文和下文称之为“本药物”)已在WO 2007/076245中公开。该盐是晶体，且出乎意料地发现当它与本药物的游离碱形式和6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺的其他盐相比较时具有改进的药物特性。具体地讲，发现当与本药物的游离碱形式和6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺的其他盐相比较时，此盐的溶出速率及其生物利用度特别高。

为了将药物活性化合物如本药物配制成适当可接受的剂型，该活性化合物除了应具有可接受的生物药剂学特性如溶解性和溶出特性之外，还应适当地具有可接受的稳定性和操作特性。就此而言，本药物会出现一个特定的问题。本药物的游离碱形式是弱碱性化合物，具有两个pK_a大约为2.7和8.2的碱性基团。pKa值表示酸和碱的强度，即酸失去质子或者碱接受质子的趋势(Bronsted J.N.Rec.trav.Chim.(47)，718，1923)。本药物(即硫酸氢盐)在制剂加工和/或储藏过程中特别易于离解成其游离碱形式。这种转化是不合需要的，因为本药物的游离碱形式的药剂学特性较差，特别是在溶解性和溶出速率方面。的确，这种转化应当避免，因为预期它会造成生物利用度降低和/或导致患者个体之间和患者个体内血浆浓度的变异性增加，这两种情况都会导致对患者的治疗效果欠佳。