[发明专利]喜树碱衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及通过喜树碱或喜树碱衍生物的选择性氢化制备对应的1,2,6,7-四氢化合物的制备方法。该1,2,6,7-四氢化合物例如可以用作10-羟基-20-(S)-喜树碱的合成前体。

背景技术

10-羟基-20-(S)喜树碱已知其本身具有药理活性(例如参照非专利文献1)，此外，可以成为作为伊立替康合成中的重要中间体的7-乙基-10-羟基-20-(S)-喜树碱的合成原料。非专利文献1中，10-羟基-20(S)-喜树碱以通过喜树碱-1-氧化物的光反应的两阶段的步骤制备。此外也提出了通过使用选自四乙酸铅、CAN(硝酸铈铵)、弗里米盐(亚硝基二磺酸钾(KSO₃)₂NO)、铬酸或其酸酐、重铬酸盐、高锰酸钾、氯化铁和二乙酸亚碘酰苯中的氧化剂将1,2,6,7-四氢-20(S)-喜树碱氧化来制备10-羟基-20-(S)-喜树碱的方法(专利文献1、专利文献2)。专利文献1中记载了，作为起始原料的1,2,6,7-四氢-20(S)-喜树碱通过在乙酸中或二                                                烷-乙酸中，将20-(S)-喜树碱在铂催化剂的存在下，在常压、常温下氢化来得到。

另一方面，专利文献2中，谈及专利文献1记载的方法，指出“但是，这种方法由于氢化的产物具有反应性的事实，不能充分令人满意。因此，氢化在制备所需的四氢喜树碱产物之后仍然继续进行，形成过度还原产物。进一步地，大气压以上的氢压的使用，在上述公开公报中未得到公开，但是从更迅速地得到反应物和/或提高喜树碱起始物质的转化率的观点考虑优选，然而另一方面，这种压力进一步增加过度还原产物的形成，因此发现利用该公开公报的方法时，未必能有效地使用。”专利文献2中，为了改善这种专利文献1中记载的氢化方法的缺点，提出在进行该氢化时，在选自氢化催化剂毒物中的二甲基亚砜等氢化催化剂调整剂的存在下使用贵金属催化剂，或例如将5%铂/硫化碳等特殊载体与贵金属催化剂组合来使用。

同样地公知通过使7-乙基-20-(S)-喜树碱在选自氢化催化剂毒物中的二甲基亚砜等氢化催化剂调整剂的存在下与氢和贵金属催化剂接触来得到7-乙基-1,2,6,7-四氢-20-(S)-喜树碱(参照专利文献3)。

而且报告了对于称为具有喹啉骨架的喜树碱的选择性氢化反应的模型反应的对喹啉的氢化使用多种多样的多相催化剂的反应进行研究的结果(非专利文献2)。该文献中暗示，为了与专利文献2和3中记载的喜树碱类的选择性氢化整合，仅选择性地将喹啉的杂环(吡啶环)氢化，在使用贵金属催化剂和镍催化剂时，有必要并用硫化合物(例如CS₂、H₂S)或CO。

[专利文献1] 日本特开昭59-5188号公报

[专利文献2] 日本专利第2848958号公报的特别是第23栏1-28行

[专利文献3] 日本特表2007-501275号公报

[非专利文献1] Sawada et al., Chem. Pharma. Bull. 39(12)3183-3188(1991)

[非专利文献2] Shaw et al., J. Heterocyclic Chem., 24, 1477-1483(1987)。

发明内容

以往的喜树碱的氢化都是使用昂贵的铂等贵金属催化剂，而且例如专利文献1中记载的方法中公开了可以在常压、常温下实施氢化反应，但是存在所需的四氢喜树碱生成后继续还原，形成过度还原产物的问题。

因此，利用作为其改良方法提出的专利文献2和3中记载的方法时，通过共存二甲基亚砜等氢化催化剂调整剂等，可以抑制或避免过度还原产物的形成的同时实施氢化反应。但是，有必须使用与通常相比非常多(相对于基质约为50重量%)的贵金属催化剂的问题。进一步地，对这些还原反应重新试验后确认，即使在共存氢化催化剂调整剂的情况下，也难以控制反应，容易由于搅拌效率、反应压力或反应温度而产生过度反应等。

因此，必需可以以商业规模使用的廉价且容易控制反应的1,2,6,7-四氢-20-(S)-喜树碱衍生物的合成方法。

为了解决上述课题，本发明人进行深入研究后意外地发现，在镍催化剂的存在下使喜树碱或喜树碱衍生物与氢接触时，无需共存上述硫化合物等即可有效地制备1,2,6,7-四氢喜树碱或1,2,6,7-四氢喜树碱衍生物。