[发明专利]微量分析芯片粘合片、微量分析芯片及其制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于分析极其微量的组分的微量分析芯片，和制造所述微量分析芯片的方法。

背景技术

近来，人们已经关注作为具有固定于固相衬底的生物活性物质的装置的生物芯片，其是药物发现研究或临床研究中实现高通量操作的工具。固定的生物活性物质的典型实例包括核酸、蛋白质、抗体、糖链、糖蛋白和适体(aptamer)。特别是，核酸微阵列的许多商品(其为具有固定的核酸的生物芯片)已经可从市场获得。所述芯片为具有在平坦的衬底上定位或固定的各种生物活性物质的形式，此类型主要用于研究机构的研究和分析。

更近一些时期，对于利用称作微量分析芯片、μTAS(微型全分析系统)或芯片实验室(lab on chip)的微加工技术的分析系统的化学反应或分离或微小型化已经进行了活跃的研究，并且已经可以关于微通道(微细流路)进行各种化学反应，特别是生理反应。所述系统能够迅速分析痕量样品，因此利用这一特征的下一代生物芯片、特别是医疗机构中的诊断芯片的商业化备受期待和关注。(下文中，这些系统被统称为微量分析芯片。)

目前，普通生物芯片或微量分析芯片都是玻璃制成的芯片。为制造具有玻璃衬底的微量分析芯片，存在例如下述方法，根据所述方法，衬底涂布有金属和光刻胶树脂并在传递微通道图案后进行蚀刻。但是，玻璃不适合大规模生产，成本也很高，因此需要实现从玻璃到塑料的转换。

塑料制成的生物芯片或微量分析芯片可以使用不同的塑料材料通过如注射成型等各种成型方法生产。在注射成型中，将熔融的热塑性材料引入模腔，并冷却该腔以使树脂变硬，由此可以有效且经济地生产芯片衬底。因此，塑料生物芯片和微量分析芯片适于大规模生产。然而，这些塑料生物芯片和微量分析芯片在技术上仍具有许多缺点，并且仍未获得用塑料芯片代替玻璃制成的芯片的充分的技术诀窍。具体而言，不仅塑料生物芯片和微量分析芯片而且玻璃生物芯片和微量分析芯片(生物芯片和微量分析芯片统称为微流体，其体征为在芯片内部设置有微细流路)仍具有许多缺陷，它们还处在开发阶段。特别是，塑料微量分析芯片的一个问题(其中，需要将不同的塑料板粘结在具有微细流路的塑料板上从而覆盖所述流路)在于尚未发现用于粘结的便宜、简单且可靠的系统。这是妨碍塑料微量分析芯片的实际应用的重要因素之一。

在制造塑料生物芯片或微量分析芯片的粘结步骤中，主要采取利用通过使用热、超声波或激光而热粘结的系统，或者使用有机粘合剂的系统(专利文献1)。通过加热而融合倾向于引起生物活性物质因加热而发生下文中所述的失活的问题。在利用抗原-抗体反应的免疫分析中，可以知道样品中拟分析的痕量物质的存在，并且通过利用热透镜显微镜或其它工具进行测量可以知道其浓度。然而，加热倾向于引起微细流路内部变形或者流路表面的表面质量劣化，使得在一些情况下难以进行测量。在通过超声波热粘结的情况下，虽然可以粘结若干平方毫米的面积，但是该方法不适于热粘结若干平方厘米的面积，并倾向于造成不充分粘结。在激光照射的情况下，虽然在照射面积方面不存在问题，但是仅加热塑料的中心部分(例如两个塑料片的粘结区域等)极其困难。该方法也涉及装置的成本较高的问题。

使用有机粘合剂的粘结方法非常有效，因为其能够在较低温度将塑料片粘结在一起。然而，在由例如注射成型获得的塑料片中，由于成型过程中的缩痕或其它原因，在通常应该保持平坦的部分形成有几μm～几十μm左右的凹部和凸部，因此需要修补这些凹部和凸部以使用粘合剂将塑料片良好地彼此粘结在一起。为达到此目的，需要数十μm左右的粘合剂厚度。当使用厚度为10μm左右的粘合剂进行粘结时，会倾向于在衬底之间渗出多余的粘合剂，这容易导致微通道堵塞或内壁受污染。特别是，当使用热固型粘合剂粘结时，倾向于像在热粘结系统的情况下那样引起生物活性物质失活的问题。此外，还存在在热透镜显微镜方法中妨碍测量的可能性。

关于塑料产品的粘结(不限于生物芯片和微量分析芯片)，存在不同于上述系统的系统的提议，其中，在拟粘结的物体的部分粘结表面上设置突出体，并将其配合在拟结合的另一区域中，并且通过超声振动热熔合该部分(专利文献2)。但是，该系统的使用只限于不是如此精细的相对较大的成型产品，具有精细结构的生物芯片和微量分析芯片不包括在该系统的应用范围内。

此外，当考虑应用于分析芯片、特别是生物芯片时，许多时候不同类型的物质、特别是核酸、蛋白质、抗体、糖链、糖蛋白或适体涂覆或固定在检测位置。这些生物活性物质对热敏感，受热时容易化学失活，因此涉及应用高温的粘结方法不适合用于生物芯片和微量分析芯片的制造。